_自杀基因治疗杀死肝癌细胞

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  肿瘤基因治疗是肿瘤生物治疗方法的一种。肿瘤的生物治疗是指应用现代生物技术及其产品(小分子化合物、多肽、多糖、蛋白质、细胞、组织、基因等),直接或间接的产生抑瘤和杀瘤效应的治疗方法;是基于人体的免疫反应,并在免疫学的基础上发展起来的肿瘤治疗新策略。
  肿瘤基因治疗是用正常或野生型基因修正或置换肿瘤细胞的某些基因,或引入有治疗价值的其他来源基因,达到治疗肿瘤的目的。自杀基因治疗是肿瘤基因治疗方法之一,是将某些细菌、病毒和真菌中对药物敏感的基因转导人肿瘤细胞,此基因编码的特异性酶类又称为前药转换酶,能将原先对肿瘤细胞无毒或毒性极低的药物前体,在肿瘤细胞内代谢成毒性产物,提高肿瘤细胞对药物敏感性,从而杀死肿瘤细胞而不伤及正常细胞。因此,这类前药转换酶基因被称为“自杀基因”,又称前药敏感基因;自杀基因治疗又称为病毒介导的酶/药物前体疗法。
  自杀基因有多种,目前研究应用较多的是单纯疱疹病毒胸苷激酶基因/丙氧鸟苷(TK/GCV)系统。用这种自杀基因转染肿瘤细胞后,能够高特异性地抑制和杀伤肿瘤细胞而不出现明显的毒副作用。1986年,国际上首次报道TK基因用于治疗脑恶性肿瘤,取得了较好效果。2000年,德国完成了治疗多形性恶性脑胶质瘤的III期临床试验。随后,美国及日本等国家也分别报道了结肠癌、卵巢癌及前列腺癌等临床试验结果。我国李宁教授领导的团队利用TK自杀基因治疗肝癌的起步较早,目前已经完成了II期临床研究,显示出对肝癌细胞有较好的抑制和杀伤效果,大多数病人都能够很好耐受。
  大家知道,癌症患者早期多没有症状,往往是在体检或就诊时偶然发现,初次诊断时就已经是中晚期,失去了手术治疗的最佳机会。随着肿瘤多学科综合治疗的日趋完善,对这些中晚期肿瘤可以通过术前化疗和术后新辅助治疗,提高治愈率,显著延长大部分患者的生存期。但是由于肝癌本身的生物学特性,其对放、化疗的敏感性较低而副作用非常突出,同时肝脏又是人体重要的代谢器官,放、化疗常常会使患者无法耐受,难以获得和其他肿瘤一样的治疗效果。肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一,由于起病隐匿,发现晚,进展快,死亡率高,素有“癌王”之称。自杀基因治疗作为一种有效的生物治疗方法,由于其特异的分子靶向性和低毒性,在肝癌的治疗中发挥重要作用。
  自杀基因治疗可以采取局部注射及动脉灌注等多种方式进行,其成功要点是如何有利于提高自杀基因对肿瘤细胞的转染效率。在以往的治疗过程中发现,自杀基因治疗通常会存在基因转染效率较低的情况,也就是说当基因注射到体内以后,真正到达肿瘤细胞内的基因数量有限,因此,对肿瘤细胞的抑制和杀伤就打了折扣。较好的选择是将自杀基因治疗和其他方法联合应用,达到最大限度地杀伤肿瘤细胞、激活免疫系统而保持正常组织功能的目的。由于自杀基因毒副作用较小,其联合应用适应疗比较广泛。对于早期肝癌,自杀基因的术前局部治疗及术后动脉灌注,可以最大限度地清除微小转移灶,防止肝癌的复发和转移,获得根治效果;对于中晚期肝癌,自杀基因可以联合射频及介入治疗,也可单独进行局部或肝动脉灌注治疗。基于肝脏强大的再生和代偿功能,有效的联合治疗可以明显延长患者的生存期,最终达到使肝癌成为人类慢性疾病的目标。
  自杀基因治疗目前处于临床转化阶段,无论研究还是临床应用,都存在不少问题和困难。例如,如何检测体内有效的自杀基因浓度,特别是靶部位的有效浓度,对于定量评估自杀基因的疗效具有重要意义。此外,联合其他治疗的有效率也有待循证医学的证实。尽管如此,相信随着多学科综合治疗的日趋完善,在循证医学的指导下,肝癌自杀基因治疗将不断发展和完善,形成自杀基因的规范化治疗与个体化治疗的统一,为肝癌患者造福。
  
  名词解释
  
  药物前体
  也称前药、前驱药物等,其本身没有生物活性或活性很低,在人体内代谢后变为有活性的物质,产生治疗作用。其目的在于增加药物的生物利用度,加强靶向性,降低药物的毒性和副作用。

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