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【摘要】 经皮腔内冠状动脉形成术及支架置入术已经广泛应用于临床，成为冠心病常规治疗的方法之一，但术后再狭窄的问题一直困扰着广大介入工作者。药物洗脱支架的问世，为解决支架术后再狭窄带来了展新的曙光。本文简要综述药物洗脱支架的应用现状以及新型药物支架的研发进展。
【关键词】药物洗脱支架；支架内再狭窄；生物工程支架
近年来，经冠状动脉介入术（percutaneous translum inal coronary intervention，PCI）已经超过冠脉旁路移植手术（coron-ary artery bypass grafting,CABG）并成为治疗冠脉疾病最常用的治疗办法。但是球囊扩张术及传统金属裸支架置入术后短、中期再狭窄的发生率达50%～60%，严重限制了PCI的发展。PCI术后发生再狭窄的主要原因是血管壁弹性回缩和血管内膜增生[1，2]。研究表明血管损伤后平滑肌细胞迁移至内膜并增生是PCI术后再狭窄的关键环节， 而血管平滑肌的增生类似良性肿瘤。因此，科学家们从这一生物学特性中获得灵感，着手研究多种具有抗增值作用的抗肿瘤药物，并将其应用于抑制和预防PCI术后再狭窄，其中雷帕霉素、紫杉醇等药物已经被制成药物洗脱支架（drug-eluting stentd,DES）[3，4]。DES通过精确的药物作用特点和起效时间，从而提高药物在局部组织中的浓度且不产生全身毒副作用[5-7]。药物洗脱支架的问世，使支架内再狭窄率降至10%以下，已经成为介入心脏病学中的第三个里程碑[8，9]。
1 药物洗脱支架的定义
药物洗脱支架，又称为药物释放支架，是通过包被于金属表面的聚合物携带药物，在支架置入血管内病变部位后，药物自聚合物涂层中通过洗脱方式有控制的释放至心血管壁组织而发挥生物学效应[10]。药物洗脱支架既可防止支架置术后早期血管弹性回缩和远期负性重构所致再狭窄，又可降低术后平滑肌细胞增殖，新生内膜过度增生而导致的再狭窄。
2 药物洗脱支架的制作
制作药物洗脱支架的主要方法是利用甲基烯酸树脂或该树脂与乙烯的共聚物（CO-polymer）作为基质涂层，药物与多聚物混合，支架浸泡在混合物内，经过一段时间后取出干燥。一般涂层厚度约5～10 μm，重量为500 μg，药物与多聚物基质比例为3∶7。有些支架（如Cypher支架）在药物/基质表面涂层了一些不含治疗药物的纯多聚物保护层，使药物释放时间进一步延长[11]。
3 传统药物洗脱支架的研究现状
3．1 西罗莫司洗脱支架（sirolimus-eluting stent,SES）
3．1．1 西罗莫司洗脱支架的基础研究 Sirolimus 又叫Rapamycin,是一种具有免疫效果的抗生素。1993年，Gregory[12]在实验中发现 腹腔注射雷帕霉素可抑制兔内膜增生。20世纪90年代中期，Poon[13]Marx[14]报道雷帕霉素可抑制体外培养的血管平滑肌细胞的迁移和增生。Gallo[15]等报道Rapamycin洗脱支架可使小猪冠状动脉内膜增生较普通支架对照组减少51%。
3．1．2 西罗莫司(apamycin )洗脱支架的临床研究 SES是第一个应用于临床的药物洗脱支架。由Cordis,Johnson公司研制，商品名称Cypher。
FIM是世界上第一个将Sirolimus药物支架应用于临床试验，其主要目的是评价Cypher支架的临床安全性。该试验将45例稳定型心绞痛的患者分为快速释组和缓慢释放组，经冠状动脉造影及血管内超声观察，24 h内无一例亚急性血栓的发生，6个月内无一例再狭窄发生。接下来进行的较大规模的随机双盲对照的前瞻性临床研究(Rvel)研究，结果显示：支架放置210 d冠脉造影随访，Cypher药物支架组患者靶血管再狭窄率为0，无主要心脏事件，生存率为96．5%；没有边缘狭窄，没有亚急性或晚期血栓；血管内超声示：药物支架内膜容积为2%，对照组为37%。
在真实世界中，RESERCH、e-Cypher和中国Cypher Sekect SES （CCSR）等。这些研究中SES的疗效与随机临床试验结果相似，进一步证实了SES在临床实践中具有预防再狭窄的价值。
3．2 紫三醇药物洗脱支架（paclitaxel-eluting stent,PES ）。
3．2．1 紫三醇药物洗脱支架的基础研究 紫三醇最早是1963年美国国家肿瘤研究所从红豆杉树皮和木质分离出的一种化合物，在临床广泛应用于卵巢癌、乳腺癌等多种肿瘤的化疗。小剂量时紫三醇具有微管动力稳定作用，并预防有丝分裂而抑制平滑肌细胞增值、迁移。Sollo等在20世纪90年代中后期报道了Paclitaxel与抑制再狭窄相关的体外试验的动物实验结果，体外培养细胞表明，Paclitaxel明显抑制生长刺激因子血小板衍生因子，碱性成纤维细胞生长因子（FDGF,bFGF）和凝血酶刺激的血管平滑肌细胞（VSMC）迁移和增生。
3．2．2 紫三醇药物洗脱支架的临床研究 目前临床上广泛应用的紫三醇聚合物洗脱支架是由Boston Scientific公司研制并上市的，商品名Taxus。
Taxus同样进行了一系列随机对照研究，包括Taxus I Ⅱ Ⅳ Ⅴ Ⅵ等。Taxus.I中61例患者经过6个月的造影证实再狭窄率：洗脱支架组0%，裸支架组10%；12个月主要冠状动脉发生事件发生率为洗脱支架组0%，裸支架组10%。最新发表的Taxus.V临床试验入选更为复杂的病变患者，包括小血管、长病变、重叠支架置入，得到同样显著降低再狭窄的效果。
Taxus“真实世界”的注册研究如T-SEARCH和 MILESTONE Ⅱ等，同样降低再狭窄的效果也与临床试验相似。
3．3 其他药物支架
3．3．1 肝素洗脱支架 肝素洗脱支架主要用于减少亚急性血栓形成。近年来也有研究者对其能否防治再狭窄进行了讨论。1999年Aha等将此支架应用于猪冠状动脉再狭窄模型，发现在置入支架4周后，定量冠状动脉造影示：肝素支架组的动物，血管直径缩窄率较裸支架组明显降低，新生内膜面积也明显下降。免疫组化染色示肝素支架置入段血管增生细胞核抗原(PCNA)指数较对照组明显降低，提示肝素支架具有抑制内膜增生、防治再狭窄的作用。2002年Mastsumoto也得出类似的结果。但是美敦力公司用Wiktor肝素涂层支架进行大样本临床研究发现其在降低支架内在狭窄率上并无明显临床意义。但是基于肝素支架相对低廉的价格，及良好的抗栓效果，如果能通过剂型和制作技术的改进来增强其防治再狭窄的作用，临床应用前景较好。
3．3．2 Everolimus支架 Everolimus支架作为Sirolimus的类似物，同样可以抑制内膜增生。正在进行的有关Everolimus支架的临床试验包括FUTURE和SPIRIT两部分。FUTURE-1研究表明了该支架的安全性，与裸支架相比，Everolimus支架显著减少了管腔晚期丢失。FUTURE-Ⅱ的研究目前正在进行。SPIRIT-1研究则表明了用铬-钴合金的Everolimus支架的安全性和有效性。SPIRIT-Ⅱ和 SPIRIT-Ⅲ研究正在美国进行。
3．3．3 Zotarolimus支架 Zotarolimus支架已由美敦力公司研制成功，商品名为ENDEARVOR。Zotarolimus支架也是Sirolimus的衍生物。ENDEARVOR临床试验研究了以磷酸胆碱为基质的Zotarolimus支架的安全性和有效性。ENDEARVOR（Ⅰ-Ⅱ）不仅验证了其安全性，也表明该支架的再狭窄率为9．5%，对照组裸支架的再狭窄率为32．7%（P34+抗体洗脱支架(Genous)
DES利用支架中携带的药物抑制平滑肌细胞过渡增生，以抑制再狭窄的发生，而由Orbus Neich公司研制的CD34+抗体洗脱支架（Genous）则利用其吸引循环中内皮祖细胞（endothelial progenitor,EPC）到支架部位，加速血管内皮化进程而减少再狭窄，并减少血栓形成。HEALING Ⅱ研究表明这种支架置入后在循环EPC数量正常的情况下，无再狭窄发生，而口服他汀类药物可增加循环EPC数量。目前CD34+抗体洗脱支架正在进一步研制之中。
4．2 17-β慈二醇支架 17-β慈二醇具有广泛的生理功能。在抑制血管平滑肌细胞增值的同时，还具有内皮化保护的功能。可以促进介入治疗后动脉损伤部位的内皮化，有利于防止局部血栓和ISR的发生。因此17-β慈二醇支架可能是较有希望的DES。其前瞻性临床研究EAST-ER试验6个月随访再狭窄率和再次需作血运重建分别为6．6%和3．3%，无内皮化延迟。雌激素洗脱支架将成为治疗冠心病的一种新手段。
5 国产爱克塞尔(EXCEL)洗脱支架
新型生物可降解涂层药物洗脱支架爱克塞尔(EXCEL)支架系统，由山东吉威医疗器械公司研制成功。其设计亮点为在金属裸支架表面涂覆了可降解聚合物涂层（PLA），该聚乳酸类材料在体内经过3～6个月最终被降解为CO2和H2O，并被人体所代谢和排除体外。这一设计特点，使该支架在保持了降低再狭窄发生的同时，又有效地降低了支架术后亚急性血栓形成以及动脉瘤的发生，保证了支架术后远期临床的安全性和有效性。该支架还采取了非对称涂层工艺，在支架外表面涂层携带了抗增生药物-Sirolimus的聚合物载体,在血管和组织一侧发挥其减少内膜增生的作用。同时，在面向血管腔侧则携带较少的药物，起到了促进内皮愈合的作用。
2002年，首次进行了入选160名患者的FUTURE-Ⅰ、Ⅱ的临床试验，其结果证明了该支架的安全性和有效性。国内进行的第一个EXCEL的临床试验，由复旦大学中山医院和解放军总医院完成，该研究为前瞻性、随机对照研究。其目的2004年9月至2005年8月连续入选具有支架置入适应证的患者，分别进入Excel组和Cypher组。6个月随访期间，主要不良事件、再狭窄率、靶病变血运重建率以及急性和亚急性血栓发生率为0。同时，对再狭窄高风险患者的观察，EXCEL支架同样显示了其安全性。由沈阳军区总医院韩雅玲教授牵头进行的EXCEL支架多中心注册研究（CAEATE）也即将结束。我们有理由相信，随着大规模的临床试验的进一步进行，EXCEL支架会在减少支架置入术后血栓发生率和降低再狭窄率方面带给我们惊喜。
6 未来展望
药物洗脱支架仍然是一个新兴事物，一些相关问题还未解决。虽然药物洗脱支架的临床结果令人鼓舞。但是适应证还是相对单一，比如严重的钙化、扭曲成角>45°、血栓形成、慢性闭塞性病变、左主干病变都未列入入选标准，这势必对试验结果的评价造成影响。有关远期并发症、远期存活率和病死率还有待进一步的试验和观察。因此，在药物支架领域我们还有很多事情可做，开发药物组合支架以减少血栓加快内皮化。针对不同患者开发不同支架将是一个大有可为的方向。相信在不久的将来，药物洗脱支架的产品将更加丰富，人们可以开发出各式各样的支架以满足患者的需要。药物支架必将为造福人类作出更大的贡献。
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