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【摘要】 Stathmin在多种恶性肿瘤细胞中都高水平表达，Stathmin蛋白可以改变细胞的增殖、分化、活性等生物学行为。Stathmin的过表达可影响抗微管化学治疗药物的疗效。Stathmin在胃肠道肿瘤中也有高水平表达，针对Stathmin的研究对肿瘤的治疗有重要的意义。
【关键词】 Stathmin； 胃肠道肿瘤
The Study of Relationship between Stathmin and Gastrointestinal Tumor/LIU Hai-rong， LI Yan.//Medical Innovation of China，2014，11（01）：154-156
【Abstract】 Stathmin expresses high in many malignant tumor cells， The proliferation， differentiation， and other biological behavior changes of cells can be activated by stathmin protein. Overexpression of Stathmin may affect the efficacy of anti-microtubule chemotherapeutic agents. The level of stathmin expression in gastrointestinal tumors is also high， The study of stathmin has important significance for the treatment of tumors.
【Key words】 Stathmin； Gastroenteric tumor
First-author’s address：Qianfoshan Hospital Affiliated to Shandong University， Ji’nan 250014， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.01.073
Stathmin是近来研究较多的微管不稳定蛋白，在大量的组织和物种中均广泛存在，表达于细胞质内。它与细胞有丝分裂纺锤体的结构和功能关系密切。研究发现在神经元细胞、再生的肝细胞、反应性增生的淋巴结细胞等增殖细胞中Stathmin表达上调[1-2]。目前已经证实Stathmin在白血病、肺癌、淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、骨肉瘤、神经胶质瘤及消化系统恶性肿瘤等多种恶性肿瘤细胞中高水平表达[3-8]。肿瘤细胞中Stathmin表达增高可降低抗微管化学治疗药物的疗效。
1 Stathmin基因
Stathmin基因位于人染色体1p35～36.1，由5个外显子和4个内含子组成，基因全长6.3 kb[9]。
2 Stathmin蛋白
Stathmin蛋白包含149个氨基酸，共三部分构成：N端的调节结构域、中心区和C端的蛋白相互作用结构域。C端功能部位可以和微管的α/β异源二聚体螯合形成T2 S三聚体复合物，调节微管蛋白的功能。中心区被蛋白水解后包含4个结构域，其核心区域连接N端和C端，可与微管蛋白相互作用。N端由Ser16、Ser25、Ser38及Ser63四个丝氨酸磷酸化位点组成，它们可被钙调蛋白依赖的蛋白激酶（camlodulin dependent protein kinase）、Cdc2蛋白激酶（Cdc 2 protein kinase）、丝裂活化蛋白激酶（mitogen activted protein kinase）、环磷酸腺苷（cyclicAMP）依赖性蛋白激酶等催化而磷酸化，对N端促使微管解聚的能力相关[10-11]。
3 Stathmin的功能
目前研究认为，Stathmin通过控制细胞周期，改变细胞增殖、分化等生物学行为。同时，多种细胞因子、癌基因或抑癌基因的表达产物，可与Stathmin相互作用，引起细胞生物学改变。如Stathmin是ASKl-p38、MAPs、PAK、cdc等细胞内激酶的作用底物，其下游的作用靶点是在细胞分裂中起重要作用的微管、微管蛋白、纺锤体等细胞器。在转录水平上还可受到p53和E2F的调节[12-15]，Stathmin的这种功能被学术界称为信号转导中继站。
3.1 控制细胞周期和影响细胞增殖 Cassimeris[16]发现Stathmin通过增加“灾难”微管的发生从而促使微管解聚，抑制Stathmin可导致微管聚合的增加。Rubin等[9]研究证实Stathmin表达减少的细胞中微管聚合增加，而Stathmin表达增多的细胞中微管聚合减少。Stathmin突变时，Stathmin不能磷酸化，微管不能形成有功能的纺锤体。目前多项研究结果表明，Stathmin的主要作用是促使微管解聚和（或）阻止微管蛋白异二聚体的聚合，使已聚合的微管不稳定。Stathmin的促微管解聚功能受自身磷酸化水平的调节，当Stathmin磷酸化水平显著降低时，微管聚合，细胞周期被阻滞于G1/S期。当Stathmin的磷酸化靶点突变时，细胞周期被阻滞于G2/M期，纺锤体难以形成，染色体分离受阻[17]。但是目前Stathmin诱导微管不稳定的机制目前还有争论[18-20]。
3.2 改变细胞增殖和分化 在正常人体组织中，Stathmin表达水平在具有较高细胞代谢能力的组织中高，而在较低增殖能力的组织中表达较低。在卵巢癌、肺癌等肿瘤中也发现高增殖的肿瘤细胞中Stathmin表达水平明显高于低增殖的肿瘤细胞[1]。Hanash等[2]在HL60白血病细胞中发现Stathmin表达明显增高，当细胞被诱导发生分化和细胞增殖明显减慢时，细胞中Stathmin表达水平降低。在其他几个白血病细胞系中也发现细胞增殖停滞并分化较好时，Stathmin表达水平降低。Guo等[21]发现，大鼠骨骺干细胞内Stathmin表达水平高时，细胞增殖；Stathmin表达被抑制时，细胞增殖减弱，并且发生细胞分化。
4 Stathmin与胃肠道肿瘤的关系
研究证实Stathmin蛋白在多种恶性肿瘤中有异常高表达，目前已经证实有高表达的肿瘤有前列腺癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、白血病、骨肉瘤等。胃肠道恶性肿瘤与Stathmin的相关性研究目前国内外较少。
Jeon等[22]观察到Stathmin蛋白的表达与胃癌的肿瘤的分化程度、淋巴结转移程度、浸润深度和TNM分期有关；Stathmin蛋白阳性表达的胃癌患者无复发中位生存期明显低于表达阴性的患者，用siRNA技术在SNV16等胃癌细胞系敲除Stathmin后发现细胞的增殖、移行及浸润受到明显抑制。王峰等[23]应用免疫组化及原位杂交方法研究了3株食管鳞癌细胞系、食管鳞癌组织、癌旁不典型增生组织和正常食管黏膜组织中Stathmin mRNA和蛋白的表达，发现3株食管鳞癌细胞系中Stathmin mRNA和蛋白均呈高表达。与食管鳞癌的分化程度、淋巴结转移、肿瘤浸润深度及TNM分期显著相关，食管鳞癌组织中Stathmin mRNA及蛋白的阳性表达较癌旁不典型增生组织及正常食管黏膜组织明显增高。王潇等[24]用免疫组化方法检测Stathmin在31例食管癌组织中表达，发现Stathmin蛋白的高水平表达与食管鳞状细胞癌的浸润深度、TNM分期和淋巴结转移显著相关。
Hsieh等[25]采用免疫印记方法检测肝癌细胞中的Stathmin蛋白表达，发现肝癌细胞中Stathmin蛋白的高表达与局部浸润、早期复发及不良预后相关。他们应用特定的siRNA在沉默Stathmin基因，发现胃癌和肝癌细胞的增殖、浸润、转移能力受到抑制。Ogino等[26]采用免疫组化法检测结直肠癌患者中Stathmin蛋白的表达，发现54%表达阳性。同时研究Stathmin与多种因素（包括肥胖、肿瘤分期、β-catenin、cyclin D1、p53等）与死亡率的关系，结果发现肥胖患者Stathmin蛋白的高表达与死亡率增加相关，他认为Stathmin蛋白的作用与患者自身体质密切相关。吴民华等[27]发现大肠癌中Stathmin蛋白表达明显高于大肠腺瘤，提示Stathmin的高表达也可能通过促进细胞增殖，在大肠腺瘤进展为大肠癌中发挥了一定作用。Stathmin蛋白过表达与大肠癌的发生密切相关，但不能作为判断大肠癌恶性程度的指标。Wang等[28]通过观察肝癌细胞中Stathmin的表达发现，p27通过抑制Stathmin阻止其与微管的分离从而干扰细胞间期微管功能，上调p27在肝癌细胞中的表达可抑制Stathmin蛋白促肝癌细胞分裂与增殖功能。Jiang等[29]发现下调Stathmin所需的转化生长因子，可以靶向抑制胰腺癌细胞的生长。
总之，目前研究已经发现Stathmin在多种胃肠道肿瘤的发生、发展中发挥着重要的作用，包括食管癌、胃癌、肠癌、肝癌、胰腺癌。但研究数目较少，需要展开更多针对胃肠道肿瘤与Stathmin表达的研究，同时随着研究的深入，针对抑制Stathmin在肿瘤细胞中的表达的研究可以改善肿瘤的预后及提高肿瘤对化疗药物的敏感性，为肿瘤的治疗开辟新的思路。
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（收稿日期：2013-06-04） （本文编辑：王宇）
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