抗凝及溶栓药物在PAD治疗中的应用

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抗凝药与溶栓药在周围动脉粥样硬化疾病(PAD)中的应用，主要面向严重肢体缺血(CLI)、急性肢体缺血(ALl)和血管重建术(介入或外科手术)围术期患者。

PAD的抗凝药物治疗

华法林

一项前瞻性随机临床研究比较了华法林(1NR 3.0～4.5)与华法林加阿司匹林80 mg/d对下肢动脉硬化性疾病(LEAD)患者移植血管通畅率的疗效，结果显示两组通畅率相似，但出血增加2倍，二级终点(心血管死亡、MI、卒中或截肢)降低11％，但未达到统计学差异。

口服华法林的WAVE研究是PAD患者保守治疗的最大抗栓临床研究，其结果表明：华法林(以INR 2～3为目标)加阿司匹林不优于阿司匹林单用；前者可引起更多的大出血。因此，可以说PAD患者接受华法林加阿司匹林治疗与单用阿司匹林治疗相比较，不能降低心血管事件发生率，反而增加致命性出血危险。

虽然华法林与安慰剂比较可以降低冠心病患者的心血管事件，但迄今为止，尚无证据显示华法林单用或与阿司匹林联用可以降低PAD患者的心血管事件。LEAD患者如果存在应用华法林的适应证如合并房颤或人工瓣膜时，是否单用华法林还是合用阿司匹林，需要权衡抗栓与出血的风险。2005年ACC／AHA有关PAD诊治指南指出，口服华法林抗凝治疗不能减少下肢PAD患者发生缺血性心血管事件的风险(III-C)。

肝素类

包括肝素和低分子肝素(LMWH)。虽然肝素对于PAD的治疗价值尚缺乏循证医学资料的证实，但是在临床上，绝大多数医生仍然积极主张使用肝素，并在围术期连续应用。如果在动脉血栓形成或动脉栓塞后不能迅速地使血管再通达6～8小时，即可造成动脉闭塞的局部栓子向近、远端增殖，肝素的治疗可以防止或阻止这种过程。在动脉栓塞后，抗凝治疗的主要作用是防止再发栓塞。但是需要注意的是，在手术前的抗凝治疗可增加血肿等出血并发症。

肝素具有抗凝和抗平滑肌细胞增殖作用，因此在预防下肢动脉旁路移植术后移植物再狭窄的治疗中具有较为重要的作用。早期应用LMWH不仅可以降低移植物的再狭窄，而且随着术后时间的延长，更加显示出LMWH的优越性。一项包括201例患者的临床研究显示，在下肢动脉旁路移植术后应用LMWH 10天后有8％的患者旁路移植物内形成血栓，而非LMWH组却有22％的患者有血栓形成,两组之间具有显著的统计学意义。

阿加曲班

凝血酶抑制剂，适用于改善四肢溃疡、静息痛及冷感症状。目前尚需要更多的临床证据，尚未列入PAD指南。

急性PAD血栓溶解治疗

经导管动脉内溶栓已经成功应用于急性动脉闭塞导致的急性肢体缺血的治疗。早在20世纪70年代，就有10项此类研究，涉及静脉溶栓病例1800例，血栓得到部分或全部溶解者大约占40％，而60％的患者溶栓治疗未能奏效。由于经静脉溶栓疗效差且出血多，目前已经被导管动脉内溶栓取代。经导管在动脉内血栓附近或血栓内注射溶栓剂治疗急性肢体缺血，其成功的血管再通率(50％～85％)明显高于静脉溶栓治疗；另一个优点是可随时了解血栓或栓子的性质、血栓溶解的情况以及动脉管壁的异常状态，并可随即决定是否需要进一步血管外科处理或血管球囊成形术。

一些随机化临床试验，比较研究了外科手术切除血栓和局部动脉内溶栓治疗对急性周围动脉缺血患者的疗效、并发症及预后的影响，这些研究结果为急性老年周围动脉硬化闭塞症(PAOD)的临床治疗决策提供了有益的帮助。

其中有一项研究提示，接受溶栓治疗组可显著改善患者一年总存活率，其原因是溶栓治疗组与手术治疗组比较，前者显著降低了住院期间心肺血管并发症。一项多中心的大规模临床(STIL)试验，比较了动脉内尿激酶(UK)或组织纤维蛋白酶原激活剂(tPA)溶栓与外科手术治疗对近期出现的、非栓子栓塞性下肢动脉缺血患者的疗效。这项研究的结果显示，症状出现14天内的患者，6个月时截肢率溶栓组优于手术组(6％比18％)，而入组时症状超过14天者，手术的远期疗效更好。此外，在溶栓治疗组中，UK~IJtPA的疗效和安全性无明显差异。

一项随机临床试验比较尿激酶和重组tPA(rtPA)对所有下肢急性动脉闭塞症的疗效，这项研究包括同一个研究机构的120名急性或亚急性下肢动脉血栓性闭塞症患者，观察时间为6个月。结果显示，在是否获得成功的血管再灌注方面，rtPA具有显著优势(P<0.05)。在改善患者跛行症状和降低截肢率方面，rtPA与uK组比较，尽管其差异无统计学意义，但是rtPA仍然具有一些优势。两组均未发现严重出血并发症，但局部血肿在rtPA组较为常见。

一项多中心溶栓和周围血管外科临床试验(TOPAS)中，观察了外科治疗和UK的安全性与有效性。观察对象为213名下肢缺血患者，病程在14天以上。其中1年病死率和未截肢存活率，在UKN和外科手术组问无显著性差异。随机接受UK栓治疗组中有45.8％的患者避免了进一步外科手术治疗。在TOPAS的随后的研究中，观察了548名急性下肢动脉闭塞症患者，病程均在14天以内。其中6个月内未截肢存活率在UK组和外科手术组问无显著性差异(UK 71.8％；外科手术74.8％；P=0.43)，uK组与外科手术组比较严重出血的并发症增加(12.5％比5.5％)，但UK组的益处是需要进一步手术治疗的患者较少，亦即在6个月的观察期末，UK组有31.5％无需进一步外科治疗。

汇总文献分析显示，对于急性动脉闭塞导致的急性肢体缺血，经导管动脉内溶栓与手术比较，可提高30天和6～12个月的肢体存活率并降低病死率。多数文献支持溶栓剂中首选UK，其他还可用pro-UK，Alteplase，reteplase，Tenecteplase，和链激酶(SK)。SK疗效不如UK且出血较多；Alteplase比uK更有效，出血稍多；Replase研究例数较少，疗效与uK相似；tPA溶栓疗效时间比uK更快。然而，哪种溶栓剂、哪种剂量更有效，目前还都正在观察中。

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