眼附属器淋巴瘤临床分期和预后危险因素评估

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简天明 高飞 杨婉晨 唐东润 何彦津 孙丰源

1天津医科大学眼科医院 天津医科大学眼视光学院 天津医科大学眼科研究所 国家眼耳鼻喉疾病临床医学研究中心天津市分中心 天津市视网膜功能与疾病重点实验室，天津 300384；
2秦皇岛市第一医院眼科，秦皇岛 066000

眼附属器淋巴瘤是指原发于结膜、眼睑、泪腺、泪道及其他眼眶组织的淋巴瘤[1]。由于发病部位和临床表现的特殊性，眼附属器淋巴瘤与其他原发于淋巴结或结外器官的淋巴瘤存在差别。大多数眼附属器淋巴瘤局部侵犯或向眶周蔓延，表现为眼部肿块、眼球突出、眼睑肿胀等，部分病例还与全身系统淋巴瘤有密切关系，存在淋巴结或远处转移。因此，应根据发病位置和侵袭范围进行临床分期，以指导治疗和评估预后，其中应用最广泛的分期系统是Ann Arbor分期和TNM分期。Ann Arbor分期主要用于评价霍奇金淋巴瘤患者淋巴结区或结外器官的侵袭范围并制定相应治疗方案，也被广泛用于全身系统淋巴瘤的临床分期[2]。眼附属器淋巴瘤主要为结外非霍奇金淋巴瘤，临床需要对眼部受累情况进行评估，因此应用Ann Arbor分期存在一定局限性。美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)在第7版《癌症分期手册》中开始对眼附属器淋巴瘤进行TNM分期，并在第8版中进行修订，以评估局部因素的预后价值[3-4]。目前，国内未见TNM分期对眼附属器淋巴瘤生存和预后作用的相关报道。另外，淋巴瘤病理类型复杂多样，依据世界卫生组织分类标准对眼附属器淋巴瘤进行病理分型有助于提高诊断和治疗水平，并与预后密切相关[5]。本研究拟探讨眼附属器淋巴瘤的临床分期及不同危险因素对预后的影响。

1.1 一般资料

采用双向队列研究方法，纳入2010年11月至2018年12月在天津医科大学眼科医院经手术切除和病理学检查确诊为原发性眼附属器淋巴瘤患者的临床资料。纳入标准：(1)原发性肿瘤；
(2)病理学诊断为眼附属器淋巴瘤；
(3)随访时间≥3个月。排除标准：(1)继发于全身系统淋巴瘤；
(2)病理诊断不清者；
(3)随访资料不全或随访时间<3个月者。共纳入眼附属器淋巴瘤患者74例进行分析，其中男50例，女24例；
年龄23～86岁，平均(64±14)岁；
病程6(4，18)个月；
单眼发病65例(右眼33例，左眼32例)，双眼发病9例。主要症状包括眼球突出36例、局部肿块23例、眼睑肿胀11例、上睑下垂8例、眼红6例。本研究遵循《赫尔辛基宣言》，研究方案经天津医科大学眼科医院伦理审查委员会批准[批文号：2021KY(L)-32)]，所有患者均知晓本研究目的并自愿签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1临床分期和病理分型 所有患者均进行眼眶、头颈部、胸腹部CT/MRI检查。参考AJCC《癌症分期手册》第8版[4]，根据局部肿瘤范围、淋巴结或全身受累情况进行TNM分期(表1)。参考Lugano修订版，根据淋巴结、结外器官受累情况进行Ann Arbor分期(表2)。若双眼T分期不同，记录更严重一侧。由天津医科大学眼科医院病理科医师根据世界卫生组织关于淋巴瘤的分类标准[6]进行病理学诊断和分型。Ki67阳性率为所有肿瘤细胞中免疫组织化学核染阳性的百分比，计算方法为随机取3个40倍镜视野，计数1 000个细胞的Ki67阳性率，结果取平均值。

表1 眼附属器淋巴瘤TNM分期(AJCC第8版)[4]Table 1 TNM staging system of ocular adnexal lymphoma (AJCC 8th edition)[4]分期标准原发性肿瘤(T分期) TX未评估原发性肿瘤的范围 T1仅结膜受累 T2眼眶受累,伴或不伴结膜受累 T3眼睑受累,伴或不伴眼眶、结膜受累 T4肿瘤侵犯到眼眶以外的邻近部位,如骨骼、副鼻窦或脑淋巴结受累(N分期) N0无淋巴结受累 N1纵膈以上的眼附属器引流区域淋巴结或淋巴结区受累 N1a纵膈上方单个淋巴结区受累 N1b纵膈上方≥2个淋巴结区受累 N2纵膈淋巴结区受累 N3周围和中央区域淋巴结弥漫性受累远处转移(M分期) M0无结外器官受累 M1有结外器官受累 M1a眼附属器外组织或器官,如腮腺、下颌下腺、肺脏、肝脏、脾脏、肾脏、乳腺,非连续受累 M1b骨髓受累 M1cM1a和M1b均受累 注:AJCC:美国癌症联合委员会 Note:AJCC:American Joint Committee on Cancer

表2 淋巴瘤Ann Arbor分期系统(Lugano修订版)Table 2 Ann Arbor staging system of lymphoma (Lugano edition)分期标准局限期 Ⅰ期侵及1个淋巴结区(Ⅰ),或1个结外组织或器官受累(ⅠE) Ⅱ期侵及横膈一侧≥2个淋巴结区(Ⅱ),或1个淋巴结区和连续的结外组织或器官受累(ⅡE)进展期 Ⅲ期侵及横膈两侧多个淋巴结区,或横膈以上多个淋巴结区和脾脏受累 Ⅳ期≥1个结外组织器官广泛受累;Ⅱ期外加非连续的结外组织器官受累;Ⅲ期外加任何结外组织器官受累;任何侵犯脑脊液、骨髓、肝脏或肺脏的结外组织器官受累

1.2.2治疗方式 (1)手术 实施肿物全部切除或大部分切除术；
(2)放射治疗 采用常规分割外照射治疗，2.0 Gy/次，总剂量20～36 Gy，分10～18次进行；
(3)化学疗法 CHOP方案，即环磷酰胺750 mg/m2+长春新碱1.4 mg/m2+阿霉素50 mg/m2+强的松40 mg，1次/3周，共进行4～6个疗程；
R-CHOP方案，即CHOP方案+利妥昔单抗375 mg/m2。

1.2.3随访及评估指标 随访截至2021年11月1日。统计结局事件：(1)死于本病；
(2)疾病进展 出现新肿瘤(包括淋巴结或全身转移)或原肿瘤大小增加≥50%[7]。总生存期是指从初次确诊开始到死亡或末次随访日期；
无进展生存期是指从首次治疗开始到首次疾病进展或末次随访日期。以总生存率和无进展生存率评价预后。

1.3 统计学方法

2.1 不同临床分期病例数量及各分期基线资料比较

TNM分期中T1N0期11例，T2期46例(其中T2N0期45例，T2N1期1例)，T3N0期11例，T4期6例(其中T4N0期4例，T4N1期1例，T4N2期1例)，无M期病例。T4期6例，占8.1%。N0期71例，占95.9%；
≥N1期3例，占4.1%。Ann Arbor分期中ⅠE期72例，占97.3%，ⅡE期2例，占2.7%。T分期各组患者年龄、男性例数、病程、单眼例数比较差异均无统计学意义(均P>0.05)(表3)。

表3 不同T分期眼附属器淋巴瘤患者基线资料比较Table 3 Comparison of demographics among ocular adnexal lymphoma patients with different T stagesT分期例数年龄a(x±s,岁)男性例数b[n(%)]病程c[M,(Q1,Q3),个月]单眼例数b(%)T11156±198(72.7)10(6,24)9(81.8)T24664±1330(65.2)6(3,12)41(89.1)T31170±107(63.6)18(6,48)10(90.9)T4669±95(83.3)4(2,11)5(83.3)F/χ2/H值2.290-0.0875.680-0.353P值0.0860.9310.1280.724 注:(a:单因素方差分析;b:χ2检验;c:Kruskal-Wallis H检验) Note:(a:One-way ANOVA;b:χ2 test;c:Kruskal-Wallis H test)

表4 MALT型淋巴瘤与非MALT型淋巴瘤不同临床分期例数比较[n(%)]Table 4 Comparison of the number of MALT and non-MALT cases in different clinical stages[n(%)]分型例数T分期N分期Ann Arbor分期

表5 不同治疗方式患者各病理分型、临床分期例数比较[n(%)]Table 5 Comparison of the number of cases receiving different treatments among different clinical stages and pathological subtypes[n(%)]治疗方式例数病理类型T分期N分期Ann Arbor分期MALT型非MALT型

2.2 不同病理分型的临床分期比较

病理类型中，结外边缘区黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)型淋巴瘤64例，占86.5%，非MALT型淋巴瘤10例，占13.5%，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)6例，套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)2例，T细胞淋巴瘤2例。MALT型淋巴瘤Ki67阳性率为5%(1%，6%)，明显低于非MALT型淋巴瘤的55%(9%，80%)，差异有统计学意义(P<0.05)。MALT型淋巴瘤0.05)(表4)。

2.3 不同治疗方式患者的病理分型和临床分期比较

所有病例接受手术治疗，术后接受放射治疗24例(平均放射剂量33 Gy)，接受化学疗法25例(CHOP方案19例，R-CHOP方案6例)。治疗方式分为单纯手术组34例、手术+放射治疗组15例、手术+化学疗法组16例、手术+放射治疗+化学疗法组9例，分别占45.9%、20.3%、21.6%和12.2%。不同治疗组间病理类型、T、N、Ann Arbor分期例数差异均无统计学意义(均P>0.05)(表5)。

2.4 患者生存分析

74例患者的随访时间为3～117个月，中位数为53个月。死于本病6例，均因肿瘤广泛转移或脏器衰竭，总体3年、5年生存率分别为96.6%和86.6%。死亡病例中T2、T3、T4期各2例，在N分期中均为N0期，在Ann Arbor分期中均为Ⅰ期；
病理类型中MALT型和非MALT型各3例。对各因素进行Kaplan-Meier分析，T4期患者的5年生存率为53.3%，明显低于0.1)。

图1

图2 MALT型和非MALT型患者生存曲线比较

图3 Ki67阳性率<10%和≥10%患者生存曲线比较

图4 年龄<72岁和≥72岁患者生存曲线比较

随访期内，疾病进展19例(包括局部复发12例、淋巴结或全身转移8例)，总体3年、5年无进展生存率分别为75.6%和65.9%。疾病进展组中T1期2例、T2期10例、T3期3例、T4期4例；
N0期16例、≥N1期3例；
Ann Arbor Ⅰ期17例、≥Ⅱ期2例；
MALT型13例、非MALT型6例。对各因素进行Kaplan-Meier分析，T4期患者3年无进展生存率为20.0%，明显低于N0期与≥N1期，Ⅰ期与≥Ⅱ期患者3年无进展生存率比较差异均有统计学意义(均P<0.05)(图6，7)。MALT型患者3年无进展生存率为82.9%，明显高于非MALT型的18.8%，差异有统计学意义(P<0.05)(图8)。Ki67阳性率<10%和≥10%患者的5年无进展生存率分别为69.5%和55.0%，生存曲线早期差异有统计学意义(P<0.05)，晚期差异无统计学意义(P>0.05)(图9)。单眼患病患者3年无进展生存率为81.5%，明显高于双眼患病的31.3%，差异有统计学意义(P<0.05)(图10)。不同性别、年龄、病程、治疗组间无进展生存率比较，差异均无统计学意义(均P>0.1)。

图5

图6 N0期和≥N1期患者无进展生存曲线比较

图7 Ann Arbor Ⅰ期和≥Ⅱ期患者无进展生存曲线比较

图8 MALT型和非MALT型患者无进展生存曲线比较

图9 Ki67阳性率<10%和≥10%患者无进展生存曲线比较(Log-rank P=0.086，Generalized Wilcoxon P=0.031，Tarone-Ware P=0.049)

图10 单双眼发病患者无进展生存曲线比较

2.5 患者预后预测因素

将单因素分析中P<0.1的变量，T分期、病理类型、Ki67阳性率和年龄纳入Cox多因素回归分析发现，病理类型为影响患者总生存率的独立危险因素(HR=33.193，P=0.003)；
将T分期、N分期、Ann Arbor分期、病理类型和Ki67阳性率纳入Cox多因素回归模型分析发现，N分期(HR=11.683，P=0.001)、病理类型(HR=11.337，P<0.001)为影响患者无进展生存率的独立危险因素(表6，7)。

表6 Cox回归分析眼附属器淋巴瘤的总生存率预后因素Table 6 Prognostic factors of overall survival rate for ocular adnexal lymphoma by Cox regression analysis临床特征单因素多因素BSEWaldHR(95% CI)P值BSEWaldHR(95% CI)P值年龄1.3550.8662.4473.878(0.710-21.191)0.118-----T分期2.1340.8805.8828.450(1.506-47.415)0.015-----病理类型3.5021.1649.04933.193(3.388-325.156)0.0033.5021.1649.04933.193(3.388-325.156)0.003Ki67阳性率2.1230.8695.9638.356(1.520-45.925)0.015----- 注:B:偏回归系数;SE:标准误;Wald:卡方值;HR:风险比;CI:置信区间(年龄:<72岁赋值为1,≥72岁赋值为2;T分期:

表7 Cox回归分析眼附属器淋巴瘤的无进展生存率预后因素Table 7 Prognostic factors of progression-free survival rate for ocular adnexal lymphoma by Cox regression analysis临床特征单因素多因素BSEWaldHR(95% CI)P值BSEWaldHR(95% CI)P值单双眼1.4870.5337.7874.422(1.556-12.561)0.005-----T分期1.7600.5849.0885.810(1.851-18.238)0.003-----N分期2.5020.69612.94212.210(3.124-47.730)<0.0012.4580.74410.92911.683(2.720-50.173)0.001Ann Arbor分期2.7200.82210.94215.177(3.029-76.041)0.001-----病理类型2.4250.53120.86011.299(3.992-31.984)<0.0012.4280.55219.33011.337(3.841-33.464)<0.001Ki67阳性率0.7990.4782.7912.224(0.871-5.682)0.095----- 注:B:偏回归系数;SE:标准误;Wald:卡方值;HR:风险比;CI:置信区间(单双眼:单眼赋值为1,双眼赋值为2;T分期:

Ann Arbor分期的设计基于横膈上方和/或下方淋巴结区受累、结外受累和全身症状，并在Lugano修订版中对结外器官的范围进行更新，强调结外蔓延的连续或非连续性趋势，例如将Ⅱ期外加非连续的结外器官受累、Ⅲ期外加任何结外器官受累定义为Ⅳ期[7]。而眼附属器淋巴瘤作为原发结外器官肿瘤，基本属于ⅠE期或ⅡE期，伴有淋巴结侵犯者大多为临近淋巴结区受累。国内报道当出现继发性肿瘤和Ⅲ/Ⅳ期的比例较高时，与不良预后相关[8]。本研究中Ann Arbor分期过于集中在ⅠE期，不利于进行亚分期生存分析，对于局限于眼部的淋巴瘤，需要定位准确的分期系统，以评估肿瘤局部生长侵袭的影响。

AJCC第8版T分期在前期基础上，划分T1～T4期各自的病变范围，修改N分期等级，侧重眼附属器引流区域淋巴结受累数量以及与纵膈的位置关系。多个研究结果表明在单因素水平TNM分期与眼附属器淋巴瘤预后相关。Sniegowski等[9]报道T分期的增加与无病生存率降低有关，并且T4期肿瘤的总生存率显著降低。Nam等[10]提出位于结膜的淋巴瘤初次治疗的完全缓解率较高，但结膜与非结膜淋巴瘤2个组之间的复发率和死亡率无明显差异。Kwon等[11]使用第8版分期评估，发现≥T2期和≥N1期患者的复发风险升高，无进展生存率降低，其中T4期与疾病远处转移密切相关(HR=11.08)。本研究发现单因素作用下，T4期患者死亡和疾病进展的风险约为但在多因素作用下，T4期不是降低总生存率或无进展生存率的独立危险因素，而≥N1期和非MALT病理类型对疾病进展产生显著的调控作用。该结果提示T分期的预后价值可能受N分期和病理类型的协同作用，在肿瘤向眶外蔓延后，侵犯副鼻窦、颞窝、颅底等部位，更容易通过淋巴途径扩散，导致转移或死亡。尽管低T分期可能与复发或生存率无显著相关性，但在准确记录病变方面更有意义，有助于随访病情进展。

普遍认为病理类型是影响眼附属器淋巴瘤预后的重要因素。眼附属器淋巴瘤最常见的病理类型是MALT型，其他类型包括滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma，FL)、DLBCL、MCL、NK/T细胞淋巴瘤等[12]。MALT、FL型通常表现为局部惰性生长，其10年生存率分别为92%和71%，明显高于DLBCL和MCL型的41%和32%，预测后者降低总生存率和无进展生存率的风险约为前者的25倍和6倍[11,13]。还有研究指出在常见病理类型中，DLBCL是影响疾病复发的独立危险因素[14]。由于本研究中部分病理亚型的比例较小或缺失，仅将患者分为MALT型和非MALT型，发现非MALT型淋巴瘤患者死亡和疾病进展的风险约为MALT型的33倍和11倍。而且，DLBCL、MCL、NK/T等类型淋巴瘤具有侵袭性特点，伴有大量核分裂象和高增生指数，有一定预后指导价值[15]。Ki67是与增生细胞核抗原相结合的单抗，Ki67阳性率可反映肿瘤细胞增生特征和预测临床结果，通过计数细胞核阳性表达Ki67的细胞百分比来评估，>30%通常表示临床预后不良[16]。本研究中，死亡和疾病进展的风险在Ki67阳性率≥10%患者中较高，其中非MALT型Ki67阳性率中位数高达55%，明显高于MALT型，推测2个因素可能具有一定协同作用。在多因素作用下，病理类型是影响总生存率和无进展生存率的唯一危险因素。因此，Ki67阳性率具有提示肿瘤增生活性和早期复发的风险，但在病理类型等因素影响下不具备独立调控疾病进展或死亡的作用。

MALT型淋巴瘤对放射治疗非常敏感，在平均30 Gy的剂量下，5年局部控制率可达100%，5年生存率为89%～100%，5年无进展生存率为75%～92%[17-22]。Oh等[23]报道放射治疗对双眼发病者也有较好疗效，双眼低剂量(<30 Gy)放射治疗比化学疗法有延长无进展生存期的趋势。DLBCL的治疗尚未形成统一方案，多采用手术、化学疗法及放射治疗等综合手段，5年生存率为20%～36%[24-25]。目前，以利妥昔单抗为代表的B细胞单克隆抗体免疫化学疗法是B细胞来源淋巴瘤的标准治疗方法，但还需要进行严格的临床对照研究[26]。Nowakowski等[27]应用R-CHOP联合来那度胺治疗Ⅱ～Ⅳ期DLBCL患者，总有效率为98%，完全缓解率为80%，2年无进展生存率和总生存率分别为59%和78%。Kim等[28]对双侧或结膜外受累的眼附属器MALT型淋巴瘤采用R-CVP(利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱和泼尼松龙)方案，其4年无进展生存率和总生存率分别为90.3%和100%。本研究结果显示，各组治疗方案的无进展生存率和总生存率差异均无统计学意义。考虑到年龄、病理类型、化学疗法不良反应等因素，应在术后首选放射治疗并对高危类型加强随访。本研究样本量有限，未来仍需进一步开展大样本、多中心的临床研究，以评估相关因素对疾病预后的协同作用和整体作用。

综上所述，TNM分期和病理类型是眼附属器淋巴瘤重要的临床预后指标。在单因素作用下，T4期、≥N1期、非MALT型淋巴瘤患者死亡和疾病进展的风险较高；
在多因素作用下，病理类型是影响总生存率和无进展生存率，N分期是影响无进展生存率的独立危险因素。TNM分期高或非MALT型患者应密切随访。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明简天明：研究设计、实施研究、采集/分析数据、论文撰写和修改；
高飞、杨婉晨：整理/分析数据、论文修改；
唐东润、何彦津：病例收集、实施研究；
孙丰源：研究设计、分析数据、论文修改及定稿

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