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闫晓伟 唐广贤 耿玉磊 张茜 焦可心 李亚文 张恒丽
在临床工作中，一些伴有虹膜萎缩的患者，比如葡萄膜炎、Fuchs综合征、角膜内皮炎等常常继发青光眼，表现为眼压持续性或反复性升高，这些疾病往往病因比较复杂、治疗难度较大，再加上原发疾病不典型，或者临床检查不够仔细，可与原发性急性闭角型青光眼相混淆，如治疗不及时可引起视神经损害，最终致盲。这些疾病单纯靠降眼压药物治疗往往不能较好地控制眼压，只有仔细分析眼压升高的机制、临床特征、疾病演变规律及在此基础上采取合理及时的治疗措施，才有改善预后的可能。另外，Sakai等[1]认为前葡萄膜炎伴虹膜萎缩是病毒感染的特征；
Kim等[2]认为角膜内皮炎是免疫反应及病毒感染共同作用的结果，可能由巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒等病毒感染引起，可进一步行房水检测明确诊断以指导临床用药。这是否意味着以虹膜萎缩为特征的继发性青光眼在临床治疗中需要抗病毒治疗呢？为了解这类患者的临床特征及治疗效果，本研究对虹膜萎缩为特征的继发性青光眼患者的诊疗过程进行回顾性分析，以期为这类疾病的诊断和治疗提供参考。
1.1 对象
连续性选取2013年7月至2020年1月在石家庄市人民医院住院治疗的以虹膜萎缩为特征的继发性青光眼患者60例（70眼），其中男32例（36眼），女28例（34眼），年龄26～67（50.0±10.4）岁。纳入标准：①虹膜萎缩，伴/不伴有青光眼性视神经和（或）视野损害，应用最大剂量的降眼压药物（用药时间超过2周）后眼压仍＞21 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）者；
②无眼部手术史；
③无青光眼病史。排除标准：①患有其他可引起虹膜萎缩的眼部疾病，如原发性急性闭角型青光眼、虹膜角膜内皮综合征、Axenfeld-Rieger综合征、虹膜囊肿、虹膜劈裂等；
②在原发疾病治疗过程中，眼压＞21 mmHg，2周内经抗炎、降眼压药物治疗后，眼压＜21 mmHg者；
③存在其他眼部疾病者；
④合并有严重的全身性疾病者。本研究遵循赫尔辛基宣言，经石家庄市人民医院医学伦理委员会批准，批号：院科伦审[2013]第84号。
1.2 临床治疗方案
根据患者原发疾病、继发性青光眼发生原因，分别采取抗炎、抗病毒、降眼压治疗，炎症粘连导致的瞳孔阻滞通常需要YAG激光周边虹膜切除术（Laser peripheral iridectomy，LPI），当最大耐受药物剂量仍不能使眼压＜21 mmHg时，通常需要抗青光眼手术治疗。
1.2.1 抗炎治疗 使用1%醋酸泼尼松龙滴眼液4次/d（根据炎症情况改变点眼次数）、0.1%普拉洛芬滴眼液4次/d、0.1%阿托品眼用凝胶3次/d进行抗炎治疗，眼部炎症控制后逐渐减量至停药。
1.2.2 抗病毒治疗 使用1%阿昔洛韦滴眼液2 h/次、0.15%更昔洛韦眼用凝胶4 次/d进行局部抗病毒治疗；
使用更昔洛韦胶囊1.0 g口服3次/d或阿昔洛韦片0.2 g口服5次/d进行全身抗病毒治疗。
1.2.3 抗青光眼药物治疗 使用卡替洛尔滴眼液2次/d，布林佐胺滴眼液2次/d，酒石酸溴莫尼定滴眼液2次/d，醋甲唑胺片25 mg口服2次/d，20%甘露醇注射液250 ml静滴降低眼压治疗。
1.2.4 LPI 炎症导致瞳孔阻滞、瞳孔膜闭，尽早实施LPI，建议给予周边虹膜较大的激光孔。
1.2.5 抗青光眼手术治疗 顽固性眼压升高者，可实施使用丝裂霉素的小梁切除手术、CO2激光辅助深层巩膜切除术、引流钉植入术以及引流阀植入术。
1.3 观察指标
1.3.1 一般检查 所有患者治疗前均进行全面的眼部检查，包括最佳矫正视力（BCVA），眼压（Goldmann压平式眼压计测量），裂隙灯显微镜检查，眼底检查，房角镜检查，视野检查，光学相干断层扫描（OCT）检查。治疗后随访12 个月，记录治疗后1、3、6、12个月的BCVA（以LogMAR表示）、眼压、以及裂隙灯显微镜检查和眼底检查结果。
1.3.2 房水检测 就诊后收集患眼前房房水（患者知情同意后），应用酶联免疫吸附试验（Enzymelinked immunosorbent assay,ELISA）检测巨细胞病毒（Cytomegalovirus,CMV）、单纯疱疹病毒（Herpes simplex virus,HSV）、水痘-带状疱疹病毒（Varicellazoster viru,VZV）、EB病毒（Epstein-Barr virus,EBV）、风疹病毒IgG抗体。
应用流式CBA法检测炎症因子：血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（Basic fibroblast growth factor，BFGF）、血管细胞黏附因子（Vascularcell adhesion molecule,VCAM）、白细胞介素-6（Interleukin,IL-6）、白细胞介素-8（Interleukin,IL-8）、白细胞介素-10（Interleukin,IL-10）等。
1.4 治疗成功标准
治疗后视力不变或提高，角膜透明度恢复，眼压≤21 mmHg，不需要额外的降眼压药物或再次手术。
1.5 统计学方法
回顾性系列病例研究。采用SPSS17.0 统计学软件进行处理。使用Shapiro-Wilk进行正态性检验，符合正态分布的计量资料采用描述，正态分布的计量资料采用2 个独立样本的t检验。非正态分布的资料采用非参数检验，治疗前后不同时间点视力、眼压的比较采用重复测量设计资料的方差分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 临床分类
以虹膜萎缩为特征的继发性青光眼60 例（70眼），其中虹膜弥漫性萎缩44 眼，局限性萎缩26眼。患有葡萄膜炎的患者45 例（54 眼）：其中前葡萄膜炎36 例（45 眼）、全葡萄膜炎9 例（9 眼），Fuchs综合征9 例（10 眼），角膜内皮炎6 例（6 眼）。瞳孔阻滞引起眼压升高者12 眼，周边虹膜粘连＞180°者30 眼。经房水检测有30 例（30 眼），其中病毒IgG抗体阳性10 眼，包括CMV-IgG 6 眼（前葡萄膜炎3 眼，Fuchs综合征2 眼，角膜内皮炎1 眼），浓度为(17.29±34.48）U/ml，HSVIgG 3眼（前葡萄膜炎2眼，角膜内皮炎1眼），浓度为（7.65±19.90）U/ml，VZV-IgG 1 眼（为前葡萄膜炎），浓度为（5.05±16.16）U/ml，EBV-IgG 0 眼，浓度为（1.04±1.54）ng/ml，风疹病毒-IgG 0眼，浓度为（1.32±1.80）IU/ml；
提示眼内存在活动性炎症的有20眼（前葡萄膜炎14眼，Fuchs综合征2眼，角膜内皮炎4眼），主要为IL-6、IL-8、IL-10、VCAM升高。20眼中，IL-6浓度为（86±63）pg/ml，IL-8浓度为（127±126）pg/ml，IL-10 浓度为（28±27）pg/ml，VCAM浓度为(1 625±1 082）pg/ml，VEGF浓度为(10±9）pg/ml，BFGF浓度为(0.21±0.24）pg/ml。
2.2 BCVA
70 眼治疗前视力（LogMAR）为0.55±0.33，治疗后1、3、6、12 个月视力分别为0.33±0.22、0.37±0.22、0.37±0.21、0.36±0.21，与治疗前比较视力改善，差异具有统计学意义（F=24.04，P＜0.001）；
其中，治疗后1个月视力最好，治疗后3个月趋于平稳，治疗后3、6、12个月视力差异无统计学意义（P＞0.05）。
2.3 眼压
70眼治疗前眼压为（46.13±11.39）mmHg，治疗后1、3、6、12 个月眼压分别为（15.14±3.81）、（16.21±3.53）、（16.43 ±3.98）、（15.94±2.97）mmHg，与治疗前比较差异具有统计学意义（F=445.16，P＜0.001）；
其中，治疗后1个月眼压最低，之后逐渐回升，治疗后3个月趋于平稳，治疗后各时间点间眼压差异无统计学意义（P＞0.05）。
2.4 治疗结果
青光眼经药物治疗后眼压下降的有20 眼，但用药时间大于4 周；
因瞳孔闭锁或瞳孔膜闭行LPI 12眼，其中4眼需要行二次LPI；
青光眼性视神经损害较重且应用最大剂量的降眼压药物（＞4周）后眼压仍＞21 mmHg者，行青光眼手术治疗38眼（其中前葡萄膜炎32眼，Fuchs综合征6眼），其中小梁切除术22眼，CO2激光辅助深层巩膜切除术4眼，引流钉植入术2眼，引流阀植入术10眼。
术后常见的并发症为滤过泡瘢痕化11 眼、脉络膜脱离5眼、葡萄膜炎复发20眼。
2.5 抗青光眼药物
治疗前用药（3.69±0.94）种，末次随访用药（0.44±0.77）种，与治疗前相比，差异有统计学意义（Z=-7.28，P＜0.001）。
虹膜萎缩是青光眼常见的临床表现，原发性急性闭角型青光眼急性发作时，长期高眼压可使放射状虹膜血管闭塞，造成相应区域的虹膜萎缩，而角膜基质炎、角膜内皮炎、葡萄膜炎（包括Fuchs综合征）等疾病本身也可造成虹膜萎缩，当继发青光眼时，如原发疾病不典型，或者检查不够仔细，可与急性闭角型青光眼相混淆，从而造成错误的临床诊治，加重视功能的损害。
葡萄膜炎中以前葡萄膜炎最为常见[3-4]，其中以HSV、VZV、CMV和风疹病毒感染引起的病毒性前葡萄膜炎又为常见临床类型[5]，主要的并发症为眼压升高和继发性青光眼，有研究报道称91%的眼压升高在葡萄膜炎开始阶段就已经存在，眼压峰值的持续时间是发展为青光眼的高危因素[6-7]，在疾病的急性期眼压升高者占47.3%，恢复期持续眼压升高者占13.1%[8]，推测可能的发病机制有：炎症反应导致小梁网房水排出障碍，前列腺素分泌增加引起血管通透性增加，虹膜后粘连及瞳孔阻滞，周边虹膜前粘连造成房角关闭[9]，病毒感染小梁网细胞[10]。有研究总结出病毒性前葡萄膜炎临床表现出现的概率：肉芽肿性前葡萄膜炎为93%，活动性角膜炎或角膜瘢痕为57%，眼压升高为51%，虹膜萎缩为48%，瞳孔变形为25%，虹膜后粘连为26%[11]。而Sakai等[1]在50%HSV、76%ZSH感染的病毒性前葡萄膜炎中分别观察到弥散性和扇形虹膜萎缩，因此前葡萄膜炎伴虹膜萎缩是病毒感染的特征，对于单侧受累、病程较长、反复发作的葡萄膜炎，应高度怀疑病毒感染的可能，复发性单侧前葡萄膜炎伴虹膜萎缩、眼压升高的免疫功能正常的患者最可能由HSV感染引起，其次为VZV、CMV[6,12]。可进一步行房水聚合酶链反应（Polymerase chain reaction,PCR）检测病毒DNA或者ELISA检测特定抗体明确诊断以指导临床用药，实时荧光定量PCR（RT-PCR）玻璃体标本检出率高，但房水标本更易获取，26.2%（33/126）的患者在一种或多种病原体检测中呈阳性，是敏感性和特异性较高的检测方法，对临床早期诊治有重要意义[13-14]。在房水检测中还发现每种葡萄膜炎都有特定的细胞因子谱，干扰素-γ，IL-6等为弓形虫眼病和病毒性葡萄膜炎常见的标志物，由于个体差异较大，并没有发现病因或临床的相关性[15]。本研究应用ELISA方法检测20眼房水中病毒抗体，30%的患者检测出病毒抗体阳性，70%的患者检测出细胞因子浓度升高，可指导临床用药。病毒性葡萄膜炎的治疗原则是抗炎、抗病毒及降眼压治疗，本研究局部应用糖皮质激素（1%醋酸泼尼松龙滴眼液）、散瞳药（0.1%阿托品眼用凝胶）及非甾体抗炎药（0.1%普拉洛芬滴眼液）降低毛细血管通透性、抑制前列腺素的合成和释放、减轻虹膜睫状体的炎症反应。有研究报道长期应用糖皮质激素引起的眼压升高较易控制，较少引起青光眼性视神经或视野改变[16]，因此不必因担心激素性青光眼而过早停用糖皮质激素。阿昔洛韦、更昔洛韦是临床上最常用的抗病毒药物，0.15%更昔洛韦眼用凝胶在角膜和房水中可达到有效治疗浓度、减少房水中CMV的复制，减轻前房炎症反应，改善临床症状，可作为针对CMV的首选药物[12,17-18]，超过12 个月的患者口服阿昔洛韦可以减少HSV复发[19]。本研究中应用0.15%更昔洛韦眼用凝胶大于4 周；
对于病程较长、反复发作、虹膜萎缩加重的患者，给予口服更昔洛韦胶囊1.0 g 3次/d或者阿昔洛韦片0.2 g 5次/d，眼部炎症稳定后，给予0.2 g 3次/d，应用6～12个月，防止复发，在随访期间并未发现葡萄膜炎复发。本研究中眼压升高主要与眼部炎症、周边虹膜前粘连造成房角关闭及瞳孔阻滞有关，降眼压药物包括β-受体阻滞剂、α2-肾上腺素能激动剂、碳酸酐酶抑制剂、高渗剂。20眼经积极抗炎抗病毒及降眼压治疗2～4周后，炎症控制、眼压下降，其中1眼由于复发性炎症控制后、眼压不降而行抗青光眼手术治疗。对存在瞳孔阻滞者，虽然LPI治疗的失败率很高，其形成的虹膜周切口存在期为85 d，大多数失败都发生在最初的20 d[20]，但是LPI可沟通前后房，可部分降低眼压、阻止发生永久性周边虹膜前粘连，故应尽早进行LPI治疗，激光治疗后也应有效控制炎症。本研究中12眼行LPI，术后前房深度明显加深，周边虹膜膨隆消失，8眼前粘连房角重新打开，4眼由于炎症反复发作，房角进行性粘连关闭，需进一步行抗青光眼手术治疗。最大剂量降眼压药物治疗下，眼压仍＞21 mmHg，需要考虑手术干预治疗，根据青光眼发病机制、房角状态选择不同的手术方式：小梁切除术，非穿透性深层巩膜切除术（包括CLASS）、青光眼引流物植入术、抗青光眼手术联合白内障摘除术和睫状体光凝术等[21-22]。小梁切除手术仍是首选的治疗方法，成功率从50%到100%不等[23]，若联合应用抗代谢药物（丝裂霉素或氟尿嘧啶），可大大提高手术成功率[9]，术前术后准确合理的糖皮质激素的应用，可减轻炎症反应，预防术后炎症复发和提高抗青光眼手术成功率。本研究患者根据病因、房角关闭程度不同，32眼行抗青光眼手术治疗，其中11眼行青光眼滤过泡剥离术维持滤过泡形态，3眼需再次行抗青光眼手术降低眼压治疗。
Fuchs综合征也是一种常见的葡萄膜炎，虹膜异色、KP、并发性白内障为主要的临床表现，我国患者的虹膜多成深棕色，在就诊时可能很难发现虹膜异色而导致疾病的误诊和漏诊。Yang等[24]发现86.5%Fuchs综合征患者单眼受累，91.5%患者出现中等大小的星状KP，70.7%和23.1%患者观察到并发白内障、继发性青光眼，所有患者中发现不同程度的虹膜脱色素，但仅在15 眼中观察到了虹膜异色。有研究显示，房水检测发现Fuchs综合征的发病可能与风疹病毒、HSV、VZV、CMV感染有关[25-27]。本研究中，6眼Fuchs综合征患者行房水检测，2眼CMV阳性。本研究患者未给予抗病毒治疗，4 眼给予药物降眼压治疗，6 眼行抗青光眼手术治疗，随访期间，眼压控制。
任何原因的角膜炎症都会或多或少引起眼压升高，尤其是角膜内皮炎、角膜内皮-葡萄膜炎。目前认为角膜内皮炎是免疫反应及病毒感染共同作用的结果，常见的病毒感染包括HSV、VZV、CMV[2]。房水中的病毒DNA含量与疾病复发频率及眼压升高有关，因此可用于监测疾病发展及指导药物治疗。对于临床上怀疑病毒感染的病例，联合病毒抗体检测可以提高诊断的阳性率[28]。有研究报道角膜共聚焦显微镜检查可从细胞水平观察到病毒性角膜炎角膜内皮细胞的形态紊乱、大量的炎性细胞聚集形成的KP及大量树突状朗格罕细胞[29]，也可以观察到角膜内皮炎虽然起病部位在内皮细胞，但角膜全层组织均可累及[30]，还可以观察到一些特征性的改变，比如猫头鹰眼形态特征提示CMV感染[31]，由于此项检查并未普及，从而限制了它的应用。目前还是依据病史及眼部体征进行诊断：角膜基质水肿、内皮粗糙、水肿区域的灰白色/线状/钱币状KP。临床治疗的重点在于及时足量的抗病毒联合抗免疫反应治疗，阿昔洛韦、更昔洛韦是临床上最常用的抗病毒药物，0.15%更昔洛韦眼用凝胶在角膜中可达到治疗浓度[17-18]，根据病变程度和复发情况考虑用药时间，口服抗病毒药物主要用于严重盘状角膜内皮炎、严重弥漫型角膜内皮炎、所有线状角膜内皮炎，疗程为2～3周[32]。糖皮质激素在角膜水肿前房炎症消退后逐渐减量，不可忽视长期应用可能出现激素性青光眼、白内障等问题。前列腺素类药物可导致病毒性角膜炎的复发，故应避免使用[33]。本研究中，4 眼角膜内皮炎患者行房水检测，1眼CMV阳性，1眼HSV阳性，给予局部抗病毒、糖皮质激素联合降眼压药物治疗后，角膜水肿及前房炎症反应消退，眼压下降，随访期间未复发，但治疗周期大于4周，治疗中应注意监测血细胞计数、肝肾功能。
病毒性葡萄膜炎仍是以虹膜萎缩为特征的继发性青光眼的主要病因。在治疗过程中针对原发病的病因合理使用糖皮质激素、散瞳剂及抗病毒药物；
降眼压药物和（或）YAG周边虹膜激光打孔术以首次发作、虹膜粘连时间短者疗效显著；
对于反复发作、眼底损害较重的继发性青光眼行抗青光眼手术治疗，能较好控制眼压，挽救患者视功能。因此，只有仔细分析继发性青光眼产生的机制、眼部体征、演变规律，寻求更加合理而及时的治疗措施，才有改变预后的可能。
利益冲突申明本研究无任何利益冲突
作者贡献声明闫晓伟、张恒丽：收集数据，参与选题、设计及资料的分析和解释；
撰写论文；
根据编辑部的修改意见进行修改。唐广贤、耿玉磊、张茜：参与选题、设计和修改论文的结果、结论。焦可心、李亚文：参与选题、资料的分析和解释
