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吴爱玲，石小红，尹雪，王毛利，饶燕琴，李威凤，艾凌艳
(中国人民解放军联勤保障部队第九〇八医院鹰潭医疗区骨科，江西鹰潭 335000)
退行性腰椎滑脱(degenerative lumbar spondylolisthesis，DLS)是常见的脊柱退行性病变类型之一，既往研究显示，雌激素相关关节炎和女性是DLS发病的风险因素[1]，指出了雌激素在DLS发挥作用的可能性。软骨是性激素敏感组织，雌激素通过雌激素受体(Estrogen receptor,ER)介导的机制作用于软骨，ER高水平表达加重了小关节软骨的退行性改变[2]。雌激素受体基因α(estrogen receptor gene α,ERα)是信号转导的重要介质，在包括骨细胞和软骨细胞在内的肌肉骨骼细胞中表达。研究指出，有症状的女性颞下颌关节骨性关节炎患者中，ERα多态性与疼痛易感性相关[3]。本研究旨在探讨有症状的女性DLS患者ERα多态性与疼痛强度之间的相关性，现报告如下。
1.1 一般资料
选择2018年1月～2020年9月因DLS在我院接受治疗的女性患者作为研究对象，纳入标准：①年龄≥40岁；
②确诊为L4-5腰椎DLS；
③首次确诊，既往无手术治疗史；
④患者对研究知情并签署知情同意书。排除标准：①峡部裂性腰椎滑脱；
②合并腰椎侧凸、腰椎间盘突出、腰椎外伤等；
③合并腰椎感染、结核、恶性肿瘤、骨质疏松等原发性疾病；
④合并其他部位疼痛者；
⑤存在认知、精神功能障碍者。共纳入患者132例，年龄41～76岁，平均(57.34±6.48)岁；
均为L4-5滑脱；
平均滑移率(13.24±2.87)%。
1.2 研究方法
所有患者入组后均测量身高和体质量，计算体质量指数(Body mass index ，BMI)。采用双能X线测定股骨近端腰椎(proximal femoral lumbar spine,LSBMD)和股骨颈骨密度(femoral neck density,FNBMD。采用VAS评分评估患者的疼痛程度。抽取患者空腹静脉血10mL，使用QLAamp DNA血液试剂盒从外周血白细胞提取基因组DNA，在含20 ng基因组DNA的20 mL反应混合物中，使用引物对(上游5’-GATATCCAGGGTTATGGCA-3’，下游5’-AGGTGTGCCTATTAACCTTGA-3’)产生ERα的346bpPCR片段，经Pvull或Xbal限制性内切酶消化后，经1.5%琼脂糖凝胶电泳证实，PCR产物直接用PCR清洗试剂盒纯化，在自动DNA测序仪上使用ABI PRISM Bigdyer Terminator循环测序试剂盒确定序列。携带1个或多个XX单倍型患者被分配到XX基因型1，缺乏XX单倍型的患者被分配到XX基因型0。
1.3 统计学分析
2.1 受试者单核苷酸蛋白(SNPs)基因型频率
PvuⅡ基因型中，TT 52例(39.39%)，TC 59例(45.45%)，CC21例(15.15%)；
XbaI基因型中，AA78例(59.09%)，AG47例(35.61%)，GG 7例(5.30%)；
Haplotypes基因型中，TA 163例次(62.12%)，CA40例次(14.77%)，CG 61例次(23.11%)；
Combined Genetypes基因型中，TATA 52例(39.39%)，TACA21例(15.91%)，TACG 38例(28.79%)，CACA 5例(4.55%)，CACG 9例(6.06%)，CGCG 7例(5.30%)。
2.2 不同PvuⅡ基因型DLS患者的临床特征比较
PvuⅡ基因型TT、TC、CC患者的年龄、BMI、更年期、吸烟、共病、小关节角、椎体滑移、LSBMD、FNBMD、腿痛VAS、腰痛VAS比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。
表1 不同PvuⅡ基因型DLS患者临床特征比较
2.3 不同XbaⅠ基因型DLS患者的临床特征比较
不同XbaⅠ基因型DLS患者的年龄、BMI、更年期、吸烟、共病、小关节角、椎体滑移、LSBMD、FNBMD、腿痛VAS相比，差异均无统计学意义(P>0.05)，腰痛VAS之间存在统计学意义(P<0.05)。见表2。
表2 不同XbaⅠ基因型DLS患者临床特征比较
2.4 疼痛强度与单倍型的关系
TA、CA、CG单倍型之间腿痛VAS评分差异无统计学意义(P>0.05)；
腰痛VAS相比较差异存在统计学意义(P<0.05)，CG单倍型患者腰痛VAS水平显著升高(P<0.05)。见表3。
表3 疼痛强度与单倍型的关系
2.5 疼痛强度与联合基因型的关系
TATA、TACA、TACG、CACA、CACG、CGCG联合基因型之间的腿痛VAS评分差异无统计学意义(P>0.05)，腰痛VAS评分差异存在统计学意义(P<0.05)；
进一步分析显示，含有CG的联合基因型(TACG、CACG、CGCG)腰痛VAS显著高于未含CG的联合基因型(TATA、TACA、CACA)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。腿痛VAS评分在有无TA基因型、CA基因型和CG基因型之间，均未显示出统计学差异(P>0.05)；
CG基因型腰痛VAS评分与TA基因型、CA基因型比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；
不同CG基因型患者腰痛VAS存在统计学差异(P<0.05)。见表5。
表4 疼痛强度与联合基因型的关系1
表5 疼痛强度与联合基因型的关系2
DLS是常见的成人脊柱疾病，女性发病率显著高于男性，Ha等[4]的研究显示，DLS患者小关节软骨中ER表达增加，推测这种高表达可能是DLS的致病因素，并推测ER高表达可能是DLS的致病因素，特别是对绝经后妇女。在DLS患者中，小关节退变与其他双关节退行性变类似，因此雌激素引起的关节突炎可能是DLS的重要机制。
雌激素主要通过ER作用于细胞，调控下游靶基因激活，经典的ER分为ERα和ERβ两个亚型，ERα是骨骼生长和成熟的重要调节因子。既往研究中，ERα和OA之间的关系已经得到充分验证[5]，提示雌激素-内分泌途径的基因可能是DLS发病的候选位点。性别和激素等因素均可能影响人类疼痛、镇痛等神经功能状态。此外，有研究[6]显示，疼痛相关介质IL-6与雌激素多态性存在相关性。雌激素缺乏可能增加疼痛敏感性，偏头痛和颞下颌关节痛女性更为普遍，在机械和热试验中，长期切除卵巢可导致成年大鼠疼痛敏感度增加[7]。
本研究显示，ERα基因的XbaⅠ多态性与患者的腰痛VAS评分显著相关，但未发现PvuⅡ多态性与腰痛VAS评分的相关性，CG单倍型的存在与感知的腰部疼痛强度显著相关。本研究中，未观察到腿痛VAS评分与ERα基因多态性的相关性，结果提示，ERα基因多态性可能与DLS患者的小关节骨性关节炎相关。单倍型分析是确定常见疾病遗传贡献的有效工具，单体型分析显示，PvuⅡ和XbaⅠ多态性与腰痛强度相关，CG单倍型的存在与已感知的腰痛强度相关，这表明ERα基因多态性之间的基因作用可能与DLS患者的腰痛强度相关。在无急性或慢性椎体骨折等情况下，单纯骨质疏松症本身也可导致疼痛。本研究观察了ERα多态性与BMD的相关性，结果显示，ERα多态性与LSBMD和FNBMD均无相关性，提示ERα多态性对DLS的影响可能与骨质疏松无关。
综上所述，本研究显示，ERαXbaⅠ基因多态性与DLS的腰痛强度相关，其机制尚需要进一步研究探讨。本研究的局限性在于：样本量相对较小，结论尚需要纳入更多研究及多中心的前瞻性研究进一步论证。
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