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田淇元，高媛，徐倩
（1.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江哈尔滨150040；
2.黑龙江中医药大学，黑龙江哈尔滨 150040；
3.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江哈尔滨 150001）
围绝经期是指女性在45岁至停经1年左右的一段时间，此阶段女性因卵巢功能衰退，激素水平下降，可表现出月经紊乱、烘热汗出、焦虑抑郁等内分泌及植物神经功能紊乱的症状[1]。研究[2-3]显示，女性绝经前后多发代谢性疾病，其中脂代谢异常主要表现为低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇的升高，并随着年龄的增长而增加。绝经、血脂异常为诱发心血管疾病的重要危险因素，早期对其监测并干预具有重要意义[4]。中医理论认为，围绝经期高脂血症以肝、脾、肾三脏虚弱为本，以湿、痰、瘀等病理产物为标，其病因病机交错复杂，故治疗应标本兼顾。结合我院围绝经期高脂血症患者的临床特点，本次研究设计了二仙汤合当归芍药散加减治疗围绝经期高脂血症（肾阴阳两虚型）患者的随机对照试验，旨在观察二仙汤合当归芍药散加减治疗本病的临床疗效，现将研究结果报道如下。
1.1 研究对象及分组选取2019年3月至2021年3月在黑龙江中医药大学附属第一医院心内科门诊就诊，明确诊断为围绝经期高脂血症（肾阴阳两虚型）的患者，共68例。应用SPSS 20.0统计软件生成随机数字，将患者随机分为治疗组和对照组，每组各34例。
1.2 诊断标准
1.2.1 西医诊断标准 参照人民卫生出版社出版的第8版《妇产科学》[5]中围绝经期综合征相关诊断标准和《中国成人血脂异常防治指南》（2007年）[6]中高脂血症的诊断标准。
1.2.2 中医诊断标准 参照《中西医结合妇产科学》[7]中绝经综合征的肾阴阳两虚证诊断标准。主症：经断前后，或烘热汗出，或畏寒肢冷，或交替发作，伴情绪异常；
次症：月经紊乱，烦躁易怒，头晕耳鸣，腰膝酸软，浮肿便溏，舌质暗淡，苔薄白，脉沉弦细。具备以上主症+2项次症即可诊断。
1.3 纳入标准①符合围绝经期综合征的诊断标准；
②符合高脂血症的诊断标准；
③符合肾阴阳两虚证的辨证标准；
④自愿接受中医治疗，并签署知情同意书的患者。
1.4 排除标准①伴有糖尿病、甲状腺疾病等其他代谢性疾病的患者；
②伴有生殖系统器质性病变的患者；
③伴有肝、肾功能异常或心肺功能不足的患者；
④近1个月接受过激素、调脂药治疗的患者；
⑤伴有过敏或传染病病史的患者；
⑥依从性差，未按规定进行治疗的患者。
1.5 治疗方法
1.5.1 基础治疗 常规口服戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装（克龄蒙，拜耳医药保健有限公司生产，批准文号：J20171040；
规格：每盒含戊酸雌二醇片11片及雌二醇环丙孕酮片10片），每天1次，每次1片，无间断服用21 d。
1.5.2 对照组 给予阿托伐他汀治疗。用法：阿托伐他汀（立普妥，辉瑞制药有限公司生产，批准文号：国药准字H20051408；
规格：20 mg×7片），口服，每天1次，每次10 mg，睡前服用。疗程为4周。
1.5.3 治疗组 在对照组基础上给予二仙汤合当归芍药散加减治疗。方药组成：仙茅15 g、淫羊藿20 g、当归15 g、赤芍15 g、白术15 g、茯苓15 g、泽泻15 g、牡丹皮10 g、天花粉15 g、山药25 g。随症加减：汗出甚者加浮小麦30 g、黄芪15 g；
肝郁甚者加木香15 g、柴胡15 g；
瘀血甚者加桃仁15 g、丹参15 g；
失眠甚者加煅龙骨30 g、煅牡蛎30 g、合欢花15 g。上述中药均由黑龙江中医药大学附属第一医院中药房提供，并由医院煎药室统一煎煮。服法：每天1剂（煎取400 mL中药汤剂并分装为2袋），分2次于早晚餐后0.5 h服用，每次各200 mL。疗程4周。
1.6 观察指标及疗效评价标准
1.6.1 中医证候积分 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]，制定肾阴阳两虚证评分量表，将主症、次症按照严重程度分无、轻度、中度和重度4级，分别计为0、1、2、3分，舌脉不计分。观察2组患者治疗前后中医证候积分的变化情况。
1.6.2 围绝经期综合征病情评估 采用更年期综合征自我评定量表Kupperman评分[9]评价患者更年期综合征的病情程度，总分为0～51分，分值越高，表示病情越严重。观察2组患者治疗前后Kupperman评分的变化情况。
1.6.3 性激素指标 采用全自动化学发光法测定血清黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）。观察2组患者治疗前后血清LH、FSH、E2水平的变化情况。
1.6.4 血脂指标 采用酶法测定血清总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG），采用直接法测定血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。观察2组患者治疗前后血清TC、TG、LDL-C和HDL-C水平的变化情况。
1.6.5 安全性指标 观察2组患者治疗过程中恶心、呕吐等常见不良反应发生情况及肝功能、肾功能及血、尿常规等指标的变化情况，评价2种治疗方案的安全性。
1.7 统计方法采用Stata 16.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料使用倍差法比较，满足正态性的用均数±标准差（±s）描述，方差齐采用t检验，方差不齐采用t’检验；
若不满足正态性，用中位数和四分位数[M（Q1，Q3）]描述，采用非参数秩和检验。计数资料用率或构成比描述，采用χ2检验或Fisher精确检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 2组患者脱落情况和基线资料比较68例患者中，由于患者不能坚持服用中药或自行服用其他治疗药物的原因，2组各脱落2例，最终纳入64例，其中治疗组32例，对照组32例。治疗组32例患者中，年龄46～55岁，平均年龄（50.00±3.24）岁；
病程4～16个月，平均病程（7.34±3.15）个月。对照组32例患者中，年龄45～55岁，平均年龄（49.16±2.90）岁；
病程5～14个月，平均病程（8.75±2.88）个月。2组患者的年龄、病程等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
2.2 2组患者治疗前后中医证候积分比较表1结果显示：治疗前，2组患者的中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者的中医证候积分均较治疗前明显降低（P＜0.01），且治疗组对中医证候积分的降低作用明显优于对照组，组间差值（积分下降值）比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。
表1 2组围绝经期高脂血症患者治疗前后中医证候积分比较Table 1 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of perimenopausalwomen with hyperlipemia before and after treatment（±s，分）
表1 2组围绝经期高脂血症患者治疗前后中医证候积分比较Table 1 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of perimenopausalwomen with hyperlipemia before and after treatment（±s，分）
①P＜0.01，与治疗前比较；
②P＜0.01，与对照组比较
组别治疗组对照组例数/例32 32治疗前15.84±4.00 15.69±3.51治疗后9.56±4.10①11.63±3.54①积分下降值6.28±2.02②4.06±1.54
2.3 2组患者治疗前后Kupperman积分比较表2结果显示：治疗前，2组患者的Kupperman积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者的Kupperman积分均较治疗前明显降低（P＜0.01），且治疗组对Kupperman积分的降低作用明显优于对照组，组间差值（积分下降值）比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。
2.4 2组患者治疗前后血清性激素水平比较表3结果显示：治疗前，2组患者血清LH、FSH、E2水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者血清LH、FSH水平均较治疗前明显降低（P＜0.01），血清E2水平均较治疗前明显升高（P＜0.01），且治疗组对血清LH、FSH水平的降低作用及对血清E2水平的升高作用均明显优于对照组，组间差值比较，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。
2.5 2组患者治疗前后血脂水平比较表4结果显示：治疗前，2组患者血清TC、TG、LDL-C和HDL-C水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者血清TC、TG、LDL-C水平均较治疗前明显降低（P＜0.01），血清HDL-C水平均较治疗前明显升高（P＜0.01），且治疗组对血清TC、TG、LDL-C水平的降低作用和对血清HDL-C水平的升高作用均明显优于对照组，组间差值比较，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。
表2 2组围绝经期高脂血症患者治疗前后Kupperman积分比较Table 2 Comparison of Kupperman scores between the two groups of perimenopausal women with hyperlipemia before and after treatment [M（Q1，Q3），分]
表3 2组围绝经期高脂血症患者治疗前后血清性激素水平比较Table 3 Comparison of serum sex hormone levels between the two groups of perimenopausalwomen with hyperlipemia before and after treatment（±s）
表3 2组围绝经期高脂血症患者治疗前后血清性激素水平比较Table 3 Comparison of serum sex hormone levels between the two groups of perimenopausalwomen with hyperlipemia before and after treatment（±s）
①P＜0.01，与治疗前比较；
②P＜0.05，③P＜0.01，与对照组比较
组别治疗组对照组时间治疗前治疗后差值治疗前治疗后差值例数/例32 32 32 32 LH/（mU·mL-1）31.67±11.81 26.05±10.87①5.62±2.33②30.55±10.87 26.39±8.57①4.17±2.93 FSH/（mU·mL-1）58.41±22.13 36.18±14.66①22.23±8.77③55.46±21.34 39.05±17.10①16.42±6.43 E2/（pg·mL-1）33.49±13.15 40.91±16.61①7.43±3.50②33.79±11.74 39.20±14.08①5.41±2.48
表4 2组围绝经期高脂血症患者治疗前后血脂水平比较Table 4 Comparison of blood lipid levels between the two groups of perimenopausalwomen with hyperlipemia before and after treatment（±s，mmol·L-1）
表4 2组围绝经期高脂血症患者治疗前后血脂水平比较Table 4 Comparison of blood lipid levels between the two groups of perimenopausalwomen with hyperlipemia before and after treatment（±s，mmol·L-1）
①P＜0.01，与治疗前比较；
②P＜0.05，③P＜0.01，与对照组比较
组别治疗组对照组时间治疗前治疗后差值治疗前治疗后差值例数/例32 32 32 32 TC 5.33±0.52 3.81±0.53①1.52±0.52③5.62±0.68 4.51±0.45①1.11±0.43 TG 2.25±0.37 1.74±0.26①0.52±0.30②2.21±0.34 1.82±0.31①0.39±0.21 LDL-C 3.61±0.53 2.56±0.38①1.05±0.47③3.62±0.65 2.83±0.51①0.79±0.15 HDL-C 1.21±0.11 1.33±0.11①0.12±0.02③1.15±0.12 1.26±0.13①0.11±0.03
2.6 安全性评价治疗过程中，2组患者均未出现恶心、呕吐等不良反应，患者的肝肾功能也均无明显异常变化。
《灵枢·五癃津液别篇》中记载：“五谷之津液和合而为膏者”；
而《灵枢集注》中云：“中焦之气，蒸津液化，其精微溢于外则皮肉膏肥，余于内则膏脂丰满”。由此可见，现代医学所论的“血脂”可等同于中国古代“膏脂”的概念，其来源于气血津液，分布于五脏六腑。中医理论认为，本病发病基础当属肾阴阳两虚，病位在于肾，与脾密切相关，为本虚标实之证。肾为水脏，主生长发育与生殖；
脾为土脏，主运化水谷津液，脾肾功能协调是调节津液代谢的重要环节，脾肾虚弱则气血运化受阻，久则形成痰饮、瘀血等病理产物而积聚于脉中，引发“污血病”，即血脂代谢异常。妇女在“七七”经断之年，天癸竭，下丘脑-垂体-卵巢轴失调，体内雌激素水平下降明显，而雌激素与糖脂代谢密切相关，血清学指标可见E2与LDL-C呈负相关，与HDL-C呈正相关[10-11]。冷玉琳等[12]认为，中医的“脾气散精”作用类似于西医学的维持内质网稳态，“肾阳不化”“脾不散精”是代谢性疾病发病的核心环节，使先天肾气充足，脾气得健，对治疗代谢性疾病具有重要意义。此病因阴阳失调，冲任失和，脏腑功能异常，使肾阳不温、脾失健运，痰饮积聚，阻遏气机，阳气复伤，阴邪凝聚，故中医治疗应遵循“益火之源，以消阴翳”之法，用药以温补脾肾为基础，佐以滋阴、化痰、逐瘀为主。
二仙汤是治疗肾阴阳失衡的经典方剂，临床用治围绝经期综合征效果甚佳[13]。当归芍药散出自《金匮要略》，原方主治“妇人腹中诸疾痛”，现被广泛用于治疗心血管、消化系统等多种疾病，疗效显著[14]。本研究采用二方合用的方案，其中淫羊藿、仙茅温补肾阳；
当归甘温，养血活血；
白术、茯苓健脾利湿，牡丹皮、赤芍凉血化瘀；
山药、天花粉补脾润燥；
泽泻化浊降脂。方中诸药配合使用，“血水同治”，使肾阳得温，脾气得健，痰瘀得化。现代药理研究表明，当归芍药散具有阿魏酸等多种活性成分，可有效提高卵巢雌激素水平并降低血脂水平，适用于E2分泌不足引起的脂质代谢紊乱[15-16]。有研究表明，通过使E2表达水平降低，FSH、LH表达水平升高（P＜0.01），可构建符合围绝经期综合征的大鼠模型；
对模型大鼠给予二仙汤进行干预试验，发现此方可使Bcl-2基因水平下降，Bax基因水平升高（P＜0.01），并对相关血清学指标均有较好的改善作用，证明此方治疗围绝经期综合征的机制可能是通过抑制体内氧化应激水平而使卵巢颗粒细胞凋亡明显减少[17-18]。
本研究结果显示，二仙汤合当归芍药散加减可有效降低围绝经期高脂血症患者的中医证候积分、Kupperman评分、血清FSH、LH及TC、TG、LDL-C水平，升高血清E2、HDL-C水平（P＜0.05或P＜0.01）；
同时，服药期间2组患者均未出现恶心、呕吐等不良反应，肝肾功能等安全性指标也均未出现明显异常，说明此方应用于围绝经期综合征的治疗，临床疗效显著，安全性较高，有利于改善患者预后。但由于本研究为单中心、小样本的临床研究，其研究结果可能存在一定偏倚，故确切的结论有待今后开展多中心、大样本的临床随机双盲对照试验加以证实，并进一步探讨围绝经期血脂异常的机制。
