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山东省国欣颐养集团莱芜中心医院精神科，山东济南 271106
抑郁症是一种较为常见的情感障碍类进行性疾病[1]，其临床表现主要为心境低落、思维迟缓、意志活动减退、认知功能损害及体重下降、睡眠障碍、食欲减退、乏力等躯体症状[2]。据世界卫生组织统计显示，目前全球约有3.22 亿抑郁症患者，约占总人口的4.4%[3]，且2005—2015 年全球抑郁症患者数增长了近18.4%[4]，已成为全球第一大精神疾病。而我国流行病学调查显示，我国人口中抑郁障碍及焦虑障碍的终生患病率约为6.8%及7.6%，而年度患病率高达3.6%及5.0%[5]。由此可见，探寻抑郁症的有效治疗手段是当今研究的重中之重！帕罗西汀是目前临床治疗抑郁症的常用药物，尤其对伴有焦虑的抑郁症和反应性抑郁症的疗效较好[6-8]；
而奥氮平主要用于治疗精神分裂症，其治疗中、重度躁狂发作的效果较好，且可用于预防双相情感障碍的复发[9-10]。我国部分医务工作者在临床实践中发现，帕罗西汀联合奥氮平治疗抑郁症具有可观的效果，为进一步验证此观点，本研究采用meta 分析的方法对所有符合纳入标准的文献进行统计分析，从而为抑郁症的药物治疗方法提供新的思路。
1.1 文献资料检索
文献检索采用题名与关键词相结合的方式进行。英文检索词为paroxetine、olanzapine、depression，中文检索词为帕罗西汀、奥氮平、抑郁症；
检索词之间以“and”连接。检索VIP、The Cochrane Library、CNKI、Web of Science 核心合集数据库、CBM、PubMed 等常用医学数据库，再根据各文献的参考文献在数据库中进行扩展检索。包含论文的发表时段为各数据库自建库至2022 年5 月。
1.2 纳入标准
①研究对象：符合抑郁症相关诊断标准的患者，不限患者年龄、性别与病程；
②干预措施：对照组口服帕罗西汀，观察组在对照组的基础上，加服奥氮平；
③结局指标：汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）、总有效率、不良反应总发生率等3 个指标；
④研究类型：随机对照试验；
⑤语言种类：不限。
1.3 排除标准
①题目与内容不一致的文献；
②观察指标与本研究不符的文献；
③干预措施与本研究不符的文献。
1.4 文献筛选纳入方法
通过NoteExpress 软件对所有文献进行管理。对2 名工作人员进行培训，明确并统一筛选标准。先由2 名人员分别对所有文献全文阅读进行初筛，对于意见无法一致的文献，由第3 名人员进行全文阅读以决定是否纳入。
1.5 数据提取方法
1 名人员通过Excel 2010 软件进行数据提取，另1 名人员进行核对。提取内容包括论文题目、第一作者姓名、文献发表年份、样本量、干预措施、结局指标。
1.6 文献质量评价方法
2 名人员对文献质量进行偏倚风险评估，对于意见无法一致的文献，由第3 名人员介入进行评估。
1.7 统计学方法
使用RevMan 5.3 软件对纳入文献的各结局指标进行meta 分析。连续性变量采用均差（mean difference，MD）分析效应量，二分类变量使用相对危险度（risk ratio，RR）分析效应量，置信区间均设置为95%CI，通过I2及P 值分析异质性。当P ≥0.1 且I2≤50%时，提示文献在该指标的异质性较低，因此用固定效应模型进行进一步分析；
当P ＜0.1 且I2＞50%，提示文献在该指标的异质性较高，则用随机效应模型进行进一步分析。
2.1 文献检索及筛选结果
本研究共收集文献431 篇，排除各数据库重复及与本研究主旨不一致的文献386 篇，再通过阅读文献题目及摘要排除与本研究主题不符的文献34 篇，最终纳入11篇[11-21]文献。文献检索流程见图1，所纳入文献的基本特征见表1。
图1 文献检索流程图
表1 纳入研究文献基本特征
2.2 纳入文献的质量研究
纳入的11篇[11-21]文献中有4篇[14,17-19]指出随机方法采用随机数字表法；
1篇[20]文献采用信封法；
5 篇文献[11-12,15-16,21]为随机分组，但没有详细论述随机方法；
有1篇[13]文献没有说明是否使用随机方法，故标记为“不清楚”。所有文献[11-21]都未描述隐藏分配序列方法，故全部标为“不清楚”。所有文献[11-21]都未说明试验干预措施和结局评估是否使用盲法，因此全部标为“不清楚”。所有文献[11-21]的结局数据都较为完整，因此全部标为“低风险”。所有文献[11-21]均不存在结果的选择性报告或者其他偏倚问题，因此全部标为“低风险”。纳入文献的偏倚风险评价条状图和点状图见图2～3。
图2 纳入文献偏倚风险评价条状图
2.3 meta 分析结果
2.3.1 HAMD 总分 对纳入文献[11-16,18-19,21]中报道了HAMD总分的研究进行亚组分析显示，当奥氮平＜10 mg/d时，各研究具有异质性（P=0.005 且I2=77%），运用随机效应模型，结果显示观察组HAMD 总分低于对照组，差异有统计学意义（MD=-3.24，95%CI：-4.55～-1.92，P ＜0.000 01）；
当奥氮平≥10 mg/d 时，各研究具有异质性（P=0.04 且I2=69%），随机效应模型的结果显示，观察组HAMD 总分低于对照组，差异有统计学意义（MD=-5.36，95%CI：-6.88～-3.84，P ＜0.000 01）。见图4。
图3 纳入文献偏倚风险评价点状图
图4 汉密尔顿抑郁量表总分的meta 亚组分析森林图
2.3.2 总有效率 对纳入文献[11,13,15-18,21]中报道了总有效率的研究进行meta 分析显示，各研究间具有异质性（P=0.000 3 且I2=77%），运用随机效应模型，结果显示观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（RR=1.13，95%CI：1.03～1.24，P=0.01）。见图5。
图5 总有效率的meta 分析森林图
因总有效率的异质性较大，故进行了敏感性分析，结果如下：从原森林图上可见，共有2 篇文献[17-18]在总有效率方面的异质性较大，将其删除后重新进行meta 分析显示，其异质性显著降低（P=0.10，I2=49%），结果仍显示观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（RR=1.08，95%CI：1.03～1.13，P=0.002），结果与敏感性分析前一致，提示该指标的meta 分析结果较为可信。见图6。
图6 经敏感性分析后总有效率的meta 分析森林图
2.3.3 不良反应总发生率 对纳入文献[12,16-18,20]中报道了不良反应总发生率的研究进行meta 分析显示，各研究间具有异质性（P ＜0.000 01 且I2=90%），随机效应模型的结果显示，两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（RR=0.77，95%CI：0.27～2.23，P=0.63）。见图7。
图7 不良反应总发生率的meta 分析森林图
因不良反应总发生率的异质性较大，故进行了敏感性分析，结果如下：从原森林图上可见，共有2篇[17-18]文献不良反应总发生率方面的异质性较大，将其删除后重新进行meta 分析显示，其异质性显著降低（P=0.28，I2=22%），结果仍显示两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（RR=0.90，95%CI：0.64～1.27，P=0.55），结果与敏感性分析前一致，提示该指标的meta 分析结果较为可信。见图8。
图8 经敏感性分析后不良反应总发生率的meta 分析森林图
meta 分析的森林图显示，纳入的11篇[11-21]文献在HAMD 总分、总有效率、不良反应总发生率等方面均具有统计学异质性，造成此现象的可能原因如下：①各纳入文献的样本量均较少，且随机对照方法、盲法、分配隐藏等不明确或未描述，由此可见方法学质量均较低；
②各文献的药物干预剂量并不完全一致；
③纳入研究的患者病程、基础疾病不一致；
④各文献入组的患者一般情况有差异（如平均年龄、男女比例等）。
在临床诊治中发现，抑郁症患者常伴有不同程度的失眠症状，且失眠与抑郁症是关联度较高且相互影响的，因此改善睡眠状况是治疗抑郁症的重要环节[22-23]。然而，目前临床中的一线抗抑郁药帕罗西汀虽然在有效性与安全性上均表现较为出色，但其起效较慢，常需2～4 周才能改善抑郁症的部分症状，且无法改善失眠相关症状[24]。而奥氮平可有效提高睡眠效率，延长总睡眠时间及慢波睡眠时间，缩短觉醒时间，对抑郁症患者的失眠相关症状具有显著的治疗作用[25]。因此，帕罗西汀联合奥氮平治疗抑郁症具有一定的理论依据。本研究经meta 分析对11篇[11-21]高质量临床研究文献进行分析发现，纳入文献中报道了HAMD总分的有9项[11-16，18-19，21]研究，帕罗西汀联合奥氮平可显著降低抑郁症患者的HAMD 总分，提高总有效率，差异均有统计学意义（P ＜0.05）；
且在不良反应方面，帕罗西汀联合奥氮平与单用帕罗西汀比较差异无统计学意义（P ＞0.05）。提示帕罗西汀联合奥氮平组治疗抑郁症的效果显著，且安全性高，值得临床推广。
