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翟柏宇 谢兴文 李鼎鹏 钟建春 李 辉 李文广 王小强
1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000；
2.甘肃省第二人民医院/西北民族大学附属医院，甘肃 兰州 730000
骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种全身性骨骼疾病，其特点是骨量低和骨组织微结构退化，导致骨强度降低和脆性骨折风险增加。OP随着人口老龄化的增长已逐渐发展成为50岁以上男性和女性的全球性健康问题[1]。最新的OP流行病学调查显示，我国50岁以上人群及65岁以上人群OP患病率分别为19.2%和32.0%[2]。除了患者健康状况受损、生命质量降低之外，骨质疏松症及骨折治疗也带来了沉重的经济负担[3]。研究[4]表明，2010年，我国骨质疏松性相关骨折的卫生财政支出约100亿美元。预计2035年，骨质疏松性相关骨折的预算支出约为200亿美元，到2050年，骨质疏松性相关骨折将增长到约600万次，社会将承担高达254亿美元的经济负担。OP在中医学中无准确定义，属于“骨痿”“痿证”等范畴，《黄帝内经·素问》中详细阐述了“痿证”的病因病机，并明确提出“治痿独取阳明”的治疗法则。本文旨在从中医学及西医学角度着手，从“治痿独取阳明”论治OP，为临床防治该疾病提供新的思路和方法。
1.1 OP与痿证的相关性 春秋战国时代，《内经》就首先提出了“痿”概念。“痿”有广义及狭义之分：狭义的痿，即指肢体筋脉松弛，痿弱无力，不能随意运动的一类病症[5]，如《素问·生气通天论》云：“大筋软短,小筋弛长,软短为拘,弛长为痿。”广义的痿，即指五脏因病变萎缩而致功能衰退[6]，如《素问·痿论》云：“黄帝问曰：五脏使人痿，何也？……发为骨痿。”《素问·痿论》按五体分属五脏，将痿证分为皮、脉、筋、肉、骨五痿。痿证的病因可通过《痿论》的五痿排序始肺终肾进行分析，起于“五脏因肺热叶焦，发为痿躄”，终至“骨枯而髓虚……骨痿者，生于大热也”。根据对五痿症状之描述，五痿发病皆起于“五脏气热”，五脏气热灼耗津液，使五脏处于虚弱、干枯不润的状态，终致五痿。骨痿为“五体痿”之一，结合《素问·痿论》对骨痿的病机之论述：“肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿。”故骨痿之病因为肾气热，骨痿之病机为骨枯髓减，骨痿之症状为腰脊不举[7]。《素问》中骨痿以“腰脊不举”“坐不能起”“足不任身”等为其症状特点，即腰髋酸软无力，难于直立，坐卧时不能起身，站立时难以支撑身体，行动困难。业内医家因OP与骨痿症状相似，即都有骨痛、骨折、骨变形等表现，故归为“骨痿”这一疾病范畴[8]。
1.2 痿证与阳明的相关性 “治痿独取阳明”首见于《素问·痿论》，“阳明”之义，其义有三，一为中焦脾胃之意，为水谷之海；
二为足阳明胃经，以“多气多血”为特点；
三为脏腑运化水谷精微功能的总体概括，常概述为“后天之本”“气血生化之源”“五脏六腑之海”[9]。《素问·痿论》阐明了阳明在治疗痿证中的机理，即“阳明者，五脏六腑之海，主润宗筋，宗筋主束骨而利机关也”，体现出宗筋的营养源于脾胃运化之精微，宗筋则起到保护骨骼，使全身关节灵活自如的作用。阳明的功能主要体现在肌肉和骨骼上，在肌肉上，《太平圣惠方》曰“脾胃者……化为气血……润养身形，荣于肌肉也……”，脾胃将精微物质灌溉并温养全身，使肌肉丰泽圆润，精力充沛；
在骨骼上，《灵枢·决气》中曰“谷入气满，淖泽注于骨”，脾胃运化五谷，使气血充沛，渗注于骨，充养和濡润骨髓，骨骼强韧，伸展有力。肌肉和骨骼的强壮坚实皆赖于脾胃运化之气血，正如《灵枢·经脉》所言“人始生……骨为干……肉为墙，谷入于脾胃，脉道以通，血气乃行”，后天精微入于脾胃，以脉道为运输渠道，以脾胃运化气血，使骨骼为支撑，以肉筋约束保护骨骼关节。《脾胃论》言“脾虚则肌肉削，肉削则骨枯”，脾健则四肢强劲，脾气虚则四肢不用。正如近代陆瘦燕所言“独取阳明，以其为总机关，总机关修好，则四肢百脉皆为用矣”[10]，阳明在痿证治疗中的重要性不言而喻。
1.3 阳明与OP的相关性 2020年《中医药防治原发性骨质疏松症专家共识》指出，OP归属为“骨痿”“骨痹”“骨枯”等范畴，在其病机分型中也明确指出脾胃虚弱型[11]。“治痿独取阳明”中“独取阳明”充分体现出脾胃在治疗OP中的重要性，《灵枢·根结》云“痿疾者取之阳明”，亦强调在OP治疗中，无论是药物治疗，亦或是针灸治疗，皆应以脾胃为主。四肢肌肉皆赖于气血以濡养，气血皆赖于脾胃以化源。脾胃化生精微，润泽四肢肌肉，则肌肉饱满厚实、骨骼强韧健壮。若脾胃亏虚，无力运化水谷，先天之肾精元气无源以资养，肾虚精亏则筋骨失养，终致肉陷骨枯，痿弱无力。肾非后天之气不能生，后天的水谷精微可濡养先天之精，此谓“后天以养先天”。“肾主骨生髓”可谓OP的生理基础理论，然而唯有脾胃运化精微，使肾精充沛，方能供养骨髓，否则脾胃乏力，则肾精亏虚，骨髓空虚，终致OP的发生发展。正如陈士铎《辨证录·痿门》记载“胃气一生，而津液自润，自能灌注肾精，分养骨髓矣”，李东垣《脾胃论》言：“脾病则下流于肾……则肾乏无力，是为骨蚀，令人骨髓空虚，足不能履也。”王彩霞等[12]认为，中医“重象而轻器”，其特点在于一脏多能、一脏多元、多脏协同，中医的“脾”重在功能，是西医学中多个脏器的局部功能之和。清代唐容川是中西医汇通的早期代表人物之一，对“脾胃”更有着精辟的论述，他认为西医重于机械解剖，而忽视其功能，中医重于功能平衡，而忽视其形态剖析，创新性地用西医的生理病理来阐释中医理论。中医学的脾内涵很广泛，主要为消化系统的组织器官，主要概括为脾脏、胰腺及腔内网膜、肠系膜等一切脂肪类物质，并且与内分泌系统、血液系统有密切关系。五脏六腑、四肢百骸能够利用食物中的营养物质必须依赖脾胃运化吸收，肌肉是脏器骨骼最为邻近的组织之一，其特点是营养物质储存大、代谢快，有着约束、活动骨骼，保护、固定内脏的功能，同时对机体的新陈代谢有着平衡调控作用。脾主运化，生化乏源则四肢肌肉骨骼不能有充分的营养物质以供能，致使肢体痿废，肌肉内陷，肌力下降，长期卧床或活动受限，骨量丢失导致OP风险增加[13]。因而，古籍记载相关肌肉骨骼病变如“骨痹”“骨痿”等均与脾胃关系密切。
“阳明”之义主指中焦脾胃，然不局限于此，小肠、大肠有受盛、腐熟、传化水谷之职，共同完成化生气血、营养周身的功能。在现代医学中，则蕴意着消化系统与骨质疏松的密切关系[14]。
2.1 基于“脾-肌肉-骨骼”轴分析“治痿独取阳明”与OP “脾-肌肉-骨骼”轴机制较为复杂，主要指肌肉-(血管/神经)-骨骼及脾脏-肌肉之间的动态平衡及相互调控，中医学则主要基于“脾主肌肉”“骨肉不相亲”理论进行了相关论述[13,15]。骨骼肌和骨骼是肌肉骨骼系统的两个主要组成部分。肌肉、骨骼作为一个有机整体，完成人体支撑及运动。《素问·太阴阳明论》曰“……四肢皆禀气于胃……四肢不得禀水谷气……筋骨肌肉皆无气以生，故不用焉”，因此，脾将水谷精微(营养物质)的正常输送将对肌肉骨骼生长发育、生理功能意义重大。脾主运化的过程有内外之分，首先通过外运化将食物经胃肠道吸收消化转化，再通过内运化将糖、蛋白等营养物质在线粒体内生物氧化，释放能量，以达到为肌肉骨骼供能的目的。现代研究[16]表明，脾主要参与肌肉有氧代谢供能系统，通过食物在线粒体内的生物氧化过程给予骨骼肌收缩活动所需能量。由于肌肉和骨质之间的解剖接近和代谢连接，骨骼肌质量指数(ASMI)是骨质疏松症的重要风险指标[17]。对骨骼健康至关重要的机械力来自两个主要来源：通过地面反作用力产生的外部重力载荷和通过肌肉收缩产生的内部载荷。活动减少和肌肉收缩频率降低会导致肌肉萎缩和骨丢失。Verschueren等[18]在一项针对居住在欧洲社区的中老年人的研究中发现，骨骼肌减少症患者的骨密度显著降低，与没有骨骼肌减少症的患者相比，他们更有可能患骨质疏松症。在另一项包括1308名65岁以上男性和1171名女性的研究亦证实了此观点，即排除其他潜在危险因素后，骨骼肌萎缩与骨质疏松症的高风险显著相关[19]。通过研究肌肉和骨质流失的时间进程表明，肌肉和骨骼的变化是以肌肉萎缩先于骨量下降的方式发生的[20]。骨骼所承受的力学刺激对骨密度有重要影响，骨骼可以根据肌肉施加的机械载荷的变化来调整它们的质量和结构，这种机械观点意味着肌肉功能的下降导致骨负荷的减少，最终导致骨丢失。骨密度下降正是肌肉骨骼系统调节失衡的结果[21]。
2.2 基于“肠道菌群-骨骼”轴分析“治痿独取阳明”与OP 中医并无“肠道菌群”一词，也没有与之对应的概念，但肠道菌群存在于机体肠道中，其种群数量、结构及功能与肠之功能及状态息息相关。脾主运化，肠主分清泌浊、传导糟粕，二者共同参与食物消化。《素问·六节藏象论》曰：“脾、胃、大肠、小肠……能化糟粕……。”脾脏失常，可导致肠病、肠道内环境改变，进而引发肠道菌群紊乱，而肠道菌群紊乱影响机体骨代谢平衡，与骨质疏松症密切相关。研究[22]表明，调控“骨肠轴”成为防治OP的新手段，“肠骨轴”是指肠道微生物群和骨骼系统之间的通信，将其定义为肠道相关微生物群落或其合成的分子对骨骼健康的影响。肠道菌群可通过增加雌激素的生物利用度，在益生菌的帮助下增加骨量，从而对骨骼产生积极影响[23]。此外，肠道菌群可通过改变肠道通透性，增强维生素D对骨矿物质吸收的促进作用[24]。Liu等[25]发现将富含外源性益生菌Akk的肠道菌群移植到双侧卵巢切除小鼠体内，或通过直接补充益生菌Akk可有效地逆转卵巢切除引起的骨代谢失衡。益生菌Akk可通过分泌胞外囊泡进入并积累到骨组织中，通过增强成骨活性和抑制破骨细胞形成起到抗骨质疏松作用。另一项研究[26]发现，患有炎症性肠病的老鼠骨质疏松症与大肠杆菌计数呈阴性相关，与乳酸杆菌和双歧杆菌计数呈正相关。得出乳酸杆菌和双歧杆菌治疗可以通过影响相应的细胞因子水平，有效缓解患有炎症性肠病的大鼠的骨质疏松症症状。
现代医学研究表明，镁、钾、维生素C、维生素K、B族维生素、类胡萝卜素、膳食蛋白质也是骨骼健康的关键营养物质，除了在维生素D充足的情况下补钙，高蛋白摄入对获得骨峰及保持骨量有重要影响，具有预防骨质疏松的作用。因此，从“阳明”论治，健运脾胃是治疗OP的重要方法之一。王岩等[27]采用健脾益气法治疗30例OP患者，发现患者中医临床症候、腰椎的骨密度和近期疼痛均较西药对照组明显改善。郑艳等[28]通过益肾健脾汤对慢性萎缩性胃炎大鼠血清骨硬化蛋白水平和骨矿物质密度的影响，健脾类中药可以通过改善肠道屏障提升血清降钙素水平，降低血清甲状旁腺激素水平，促进骨矿化，提高骨矿含量，使单位体积内骨质含量增加，达到对骨骼健康的有益作用。赖满香等[29]通过对OP用药规律进行分析,黄芪、白术、党参、山药、茯苓、川芎均有补气健脾之效，其用药频次仅次于补肾药。孔源等[30]通过研究发现，补肾健脾类中药可有效防止OVX诱导的大鼠骨量丢失，其机制可能与下调MMP9、CTSKmRNA，上调RUNX2有关。张鸿秋等[31]通过对脾虚血瘀证OP用药规律研究发现，茯苓出现频次所占比为72.3%，该药直击骨质疏松症之本虚——脾虚主证，使气血调达，营卫通畅，经络得养，机体活动灵活。现代药理发现茯苓提取的化合物中含有抑制脂肪分化形成的胆固醇以及促进成骨分化的作用，并来负调节破骨细胞的分化和功能，这些可能是对骨质疏松症起到保护作用的机制[32]。此外有研究[33-34]发现，具有补气健脾功效的中药可通过内源性合成和外源性吸收两种途径有效补充体内维生素D3(VitD3)，升高血清骨钙素浓度、促进雌激素合成，提高骨骼骨量和维持正常骨结构。通过临床疗效及药理研究，健脾类中药通过调节钙及其他影响骨代谢的激素共同维持骨量，有效改善OP患者的临床症状。
在过去50年里，对OP发病机制的认识有了重大进展，包括各种有效的药物治疗的广泛应用，骨质疏松症不再被认为是衰老的必然结果。然而，流行病学研究假设，全球范围的年龄超过50岁的女性中有二分之一，男性中有五分之一将在一生中遭受骨质疏松性骨折[35]。目前治疗骨质疏松症有两种基本的药理学方法，一种主要通过减少骨吸收起作用的抗吸收药物有双膦酸盐、降钙素、雷洛昔芬和雌激素；
另一种方法是骨合成代谢剂，目前都是基于甲状旁腺激素或其类似物。在现代医学研究中，消化系统与骨质疏松的密切相关，通过调控“骨肠轴”及“脾-肌肉-骨骼”轴防治OP，开发更新治疗OP的药物，更适合特定类型，类如患有炎症性肠病或慢性萎缩性胃炎的OP患者，具有更方便的给药方式或给药方案，甚至更大的疗效，从而有效地对OP进一步改善。本文从中医“治痿独取阳明”理论出发，探讨“阳明-痿证-OP”间相关性，并通过“骨肠轴”及“脾-肌肉-骨骼”轴研究其理论作用机制及临床疗效观察，明确阳明(脾胃)在OP治疗中的重要性，从肠道菌群、“脾-肌肉-骨骼”两种途径介导，为OP的发病机制及防治提供新的参考。然而，“骨肠轴”及“脾-肌肉-骨骼”轴间机制研究仍有欠缺，尚无清晰的总体研究。关于在现代生物化学、分子途径、分子生物学及信号通路的相关研究将是今后新的研究方向，这可能会探索出更有效的OP治疗策略。
