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陈佳仑 李树仁 吕晓 唐子健 李文静 张晓晴 郝潇 张倩辉
063210 唐山，华北理工大学研究生院(陈佳仑、吕晓)；
050051 石家庄，河北省人民医院心血管内一科(李树仁、郝潇、张倩辉)；
050017 石家庄，河北医科大学研究生院(唐子健、李文静、张晓晴)
直接经皮冠状动脉介入治疗(primary percutaneous coronary intervention，PPCI)可显著改善急性ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者的心功能和临床预后。然而，PPCI的主要并发症之一是由于球囊扩张时血栓和斑块成分释放而导致的远端栓塞[1]，远端栓塞是心肌微循环损伤的重要因素。血栓抽吸不仅可以直接抽出血栓，也可抽出病灶处所释放的致栓性炎症和血管活性物质，理论上能减少远端栓塞的发生，改善预后[2]。然而，目前的几项关于血栓抽吸的大型研究结果并不一致。早期的单中心TAPAS试验的结果显示[3-4]，常规血栓抽吸改善了在微血管灌注方面的主要结局[4]，并且在1年的随访中显著降低了长期死亡率[5]。最近两个主要的随机多中心试验，TASTE研究[6]和TOTAL研究[7]挑战了这一观点，这两项研究并没有显示出在PPCI期间常规使用血栓抽吸的益处。此外，TOTAL研究表明，常规使用血栓抽吸甚至与1年随访期间的卒中的增加有关。目前，指南不推荐在PPCI术中常规使用血栓抽吸(Ⅲ级推荐，A级证据)，选择性应用于高血栓负荷患者或将其作为一个紧急策略对于患者是否有益，目前尚不明确(Ⅱb级推荐，C级证据)[8-9]。但对于介入医师而言，在实际临床治疗过程中，血栓抽吸似乎仍是一个治疗的选择。因此，血栓抽吸在何种类型的患者中能够获益，以及其近远期疗效，仍是目前需要解决的问题。本研究比较了单纯PCI联合血栓抽吸在不同血栓负荷STEMI患者中应用的近远期疗效，探讨了何种类型的患者更适合血栓抽吸治疗。
1.1 研究对象
回顾性纳入2016年9月至2020年6月在河北省人民医院心内科诊治的血栓负荷分级4级或5级的416例STEMI患者，排除39例失访患者，最终纳入377例患者。5级血栓负荷组有261例(抽吸组146例和对照组115例)，4级血栓负荷组有116例(抽吸组63例和对照组 53例)。
纳入标准：(1)年龄≥18岁；
(2)发病在12 h内，具有心电图相应导联ST 段抬高及动态演变；
(3)符合冠状动脉罪犯血管的血栓负荷分级4级或5级的诊断标准，血栓负荷4级：存在明确血栓，线性尺寸≥2倍血管直径；
血栓负荷5级：血栓形成导致血管完全闭塞；
(4)同意接受经皮冠状动脉支架置入术。排除标准：(1)合并严重肝肾功能不全；
(2)未采取支架置入术者；
(3)发病超过12 h；
(4)妊娠或哺乳期女性；
(5)心原性休克者；
(6)严重的心脏瓣膜病、先天性心脏病、肥厚性心肌病、限制型心肌病、扩张型心肌病、结缔组织病、 恶性肿瘤者；
(7) 资料不完整，未接受定期随访者。本研究符合医学伦理学要求。
1.2 方法
查阅患者病历资料，记录患者的一般情况、院内死亡情况、院内心力衰竭发生情况、术后TIMI血流情况。出院后，对其进行电话随访或门诊随访，观察并记录主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)、全因死亡、再发心肌梗死、心力衰竭再住院、冠状动脉血运重建。主要安全性终点是出院后卒中发生情况。
1.3 统计学方法
2.1 不同血栓负荷患者的一般资料比较
两种血栓负荷患者的性别、年龄、高血压、糖尿病、吸烟史、病变血管支数等围术期资料的比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)，见表1。
表1 不同血栓负荷患者的一般资料比较
2.2 不同血栓负荷患者院内结局的比较
5级血栓负荷患者中，抽吸组患者的院内死亡率、再发心力衰竭等均低于对照组，差异有统计学意义(均为P<0.05)。4级血栓负荷患者中，抽吸组患者院内死亡率、再发心力衰竭和术后TIMI<3级比率均与对照组相似，差异均无统计学意义(均为P>0.05)，见表2。
表2 不同血栓负荷患者院内结局的比较[例(%)]
2.3 5级血栓负荷患者远期结局的比较
随访5级血栓负荷患者，中位随访时间为(30.0±10.34)个月，排除院内死亡患者后，抽吸组有142例，对照组有105例。随访观察两组的MACE、心血管死亡、再发心肌梗死、心力衰竭再住院及再次血运重建等，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。主要安全性结果是出院后卒中情况，两组间也相似(P>0.05)(表3)。Kaplan-Meier生存分析结果显示，随访期间抽吸组的无MACE发生的累积存活率高于对照组，差异有统计学意义(log-rank检验，P=0.012)。
表3 5级组患者远期结局的比较[例(%)]
2.4 单因素及多因素Cox回归分析
在5级血栓负荷患者中，以术后是否发生MACE为因变量，以性别、年龄、吸烟史、高血压、糖尿病、病变血管支数、是否进行血栓抽吸、术后血流TIMI分级等为自变量，进行单因素Cox回归分析，将单因素分析中P<0.1的因素纳入多因素分析中。结果显示，血栓抽吸(HR=0.436，95%CI：
0.246～0.770，P=0.004)是PPCI术后发生MACE的保护因素，男性(HR=3.389，95%CI：1.334～8.614，P=0.010)、吸烟史(HR=3.917，95%CI：1.629～9.418，P=0.002)、高血压史(HR=1.835，95%CI：1.013～3.325，P=0.045)是术后发生MACE的危险因素。
在过去10年里，中国STEMI患者从3.5/10万人增加到15.4/10万人[10]。PPCI在目前的指南中被推荐为对于STEMI患者的标准治疗。PPCI的一个主要局限性是球囊扩张或支架置入后导致的微血管栓塞所致的组织灌注不足。之前，血栓抽吸一直被认为是改善微血管损伤的有效技术。导致出现这类结果的原因，可能与这两项大型研究将所有符合急诊PCI适应证的STEMI病人作为总体进行了研究，而未将研究对象进行细化分组有关。这可能导致研究对一些特定的患者产生了选择偏倚，纳入的患者有可能并非真正的高风险人群。因此，选择适合血栓抽吸的病变类型、有选择地对高风险患者进行血栓抽吸，是目前急需解决的问题。本研究将急诊冠状动脉造影时血栓负荷分级为4级和5级的STEMI患者进行了一系列研究，旨在探讨血栓抽吸对于该类患者的近远期疗效。
3.1 血栓抽吸对院内死亡率的影响
目前的几项大型研究结果并不一致，早期的一项试验是REMEDIA试验[11]；
该试验将100例连续的STEMI患者随机分为标准PCI组和人工血栓抽吸+PCI组。研究的主要终点是ST段回落率(ST segment resolution，STR)≥70%和术后心肌灌注分级(myocardial blush grade，MBG)≥2级的概率，血栓抽吸组分别为44.9%和68.0%，而标准PCI组分别为36.7%和58.0%。此外，血栓抽吸组患者达到最佳再灌注的血管造影和心电图(ECG)标准的比率明显高于标准PCI组(46.0%比24.5%)。然而，最近的两项大型随机对照试验(TOTAL试验和TASTE试验)都没有显示出常规血栓抽吸对于临床结局的益处[6-7]。这些令人失望的结果可能是由两个主要原因造成的：(1)患者的异质性和血栓负荷的广泛性以及冠状动脉解剖的异质性；
(2)血栓抽吸的常规使用观念。因此，我们认为，如果将血栓抽吸装置的应用范围限制在血栓负荷大的罪犯动脉完全闭塞的患者身上，可以获得预期的效果。本研究发现，与单纯PCI相比，血栓抽吸可降低罪犯血栓负荷分级为5级的STEMI患者的院内死亡率及心力衰竭发生率。这与最近的几项研究结果一致。日本的一项多中心研究将梗死相关动脉完全闭塞的患者根据是否行血栓抽吸对院内结局进行了一系列比较，发现抽吸组患者术后TIMI血流等级更高，且住院死亡率较未抽吸组患者更低[12]。最近的一项研究纳入了209例罪犯血管完全闭塞的STEMI患者，将患者分为单纯PCI组(136例)、抽吸组(73例)。随访4周，发现血栓负荷量大的患者可改善院内死亡率及主要终点，改善30 d的MACE发生率及左室功能[13]。另有研究对纳入TOTAL实验的中国STEMI患者进行了分析，发现血管完全闭塞的患者可能受益于血栓抽吸[14]。因此，有选择地将血栓抽吸应用与血栓负荷分级5级的患者，有可能改善院内结局。
3.2 血栓抽吸对TIMI血流的影响
有研究发现，PCI术中联合血栓抽吸能够有效地减少术后无复流的发生，改善心梗后心肌的再灌注水平，减少梗死面积，改善心脏功能[15]。Gao等[16]研究将240例STEMI患者分为三组：A组行血栓抽吸联合冠状动脉内替罗非班治疗，B组行血栓抽吸联合PCI治疗，C组仅行单纯PCI治疗。经过6个月的随访，发现血栓抽吸联合替罗非班治疗可提高TIMI血流和ST段回落率。Firman等[17]的研究纳入了45例高血栓负荷(血栓分级为4、5级)的患者，该研究发现，这项研究发现抽吸组术后TIMI流量为0～2级的患者较单纯PCI组更多。这一发现出乎意料，但可能是由于血栓抽吸引起的大量远端栓塞会加重微循环阻塞所致。血栓抽吸操作人员之间的技术和处理也可能促成了这一发现，且该研究为单中心研究，样本量较少，也可能对结果有所影响。本研究发现，与单纯PCI组相比，血栓负荷分级5级抽吸组有着更好的TIMI血流分级以及更低的无复流及MACE发生率，抽吸组患者术后院内TIMI<3级概率低于对照组，可见抽吸后患者可以获得更好的血流灌注，但差异无统计学意义，还需进一步扩大样本量进行研究。
3.3 血栓抽吸对于长期预后的影响
Lee等[18]报道了在PCI术后1年，行血栓抽吸的患者可降低1年后再发心绞痛的发生率(13.0%比22.0%，P=0.04)，从而降低了长期健康生活成本，使急性心肌梗死后的生活质量得到提高。另一项研究纳入1 027例STMEI患者，中位随访689 d，发现抽吸组患者心力衰竭再住院发生率以及加拿大心血管协会(CCS)心绞痛分级均显著低于未抽吸组患者[19]。这可能与血栓抽吸能够保留微血管的完整性，改善微循环有关。本研究结果与上述研究结果相似，本研究对于血栓负荷分级为5级患者随访了30.0个月，Kaplan-Meier曲线显示，随访期间抽吸组的无MACE发生的累积存活率高于对照组(P=0.012)。
3.4 血栓抽吸对卒中发生的影响
TOTAL研究[20]显示，与单纯PCI相比，常规血栓抽吸与30 d内卒中的发生率增加有关。Qin等[14]回顾性分析2011年1月至2012年11月期间所有纳入TOTAL试验的中国STEMI患者，根据是否行血栓抽吸将患者分为2组。主要的安全终点是5年的卒中发生情况。共纳入563例患者。发现与单纯PCI相比，血栓抽吸与卒中风险增加近7倍有关。但该研究中12个月内发生的所有卒中事件均在术后至少一个月后出现，考虑到血栓抽吸源性卒中通常在48 h内出现，因此该研究中抽吸组的长期卒中事件不太可能是手术原因导致的。其次，该研究中的卒中患者本身的CHA2DS2-VASc评分也较高。在本研究中，经过随访，两组患者的卒中发生情况相当。目前对于血栓抽吸导致卒中的机制尚缺乏有力的证据，因此不能排除偶发的可能性。
3.5 血栓抽吸对高血栓负荷患者的影响
对于STEMI患者治疗中，联合血栓抽吸可以使哪些患者受益，是否可以使患者长期受益，仍存在一定争论。2017年《冠状动脉血栓抽吸临床应用专家共识》[21]指出，血栓负荷较重、TIMI血流在0～1级、血管直径或供血范围较大的患者，应用血栓抽吸可能获益；
在当今，高血栓负荷已被确定为心肌损害和死亡的重要危险因素[22]。有研究显示[23]，与低血栓负荷(血栓分级≤3级)相比，高血栓负荷(血栓分级>3级)与1年心血管死亡风险增加78%显著相关。然而，针对血栓抽吸在高血栓负荷的STEMI患者中应用的疗效，目前仍缺乏足够的证据。因此有必要设计随机对照试验来解答这一重要问题。
且目前对于高血栓负荷的定义，仍有争议。目前最常用的标准是由Gibson等[24]建立的，其将TIMI血栓分级≥4分定义为高血栓负荷。本研究分别比较了血栓负荷分级为4级和5级患者抽吸与否对于预后的影响，发现对于血栓负荷分级5级的患者，本研究显示联合血栓抽吸可以减少院内死亡率，并可以改善远期预后。对于血栓负荷分级为4级的患者，抽吸组与对照组院内临床事件发生率相似。多因素Cox回归显示，联合血栓抽吸(HR=0.436)是血栓负荷分级5级患者术后发生MACE的保护因素。
3.6 导致出现MACE的危险因素
患者自身的危险因素也是造成术后发生MACE的重要原因，高血压、吸烟、糖尿病均是冠心病的高危因素。其中，吸烟是冠心病发病和过早死亡的独立危险因素之一。约有1/3的心血管病死亡与吸烟或二手烟暴露有关[25]。长期吸烟使人易患烟草相关性疾病，从而缩短寿命。吸烟可以导致心血管微循环功能受到损害，使得冠状动脉血流储备降低，并能引起内皮功能障碍，降低体内的纤溶活性，促进血小板聚集，加速动脉硬化的进程[26]。本研究发现，作为最常见的心血管危险因素，男性(HR=3.389)、吸烟史(HR=3.917)、高血压(HR=1.835)是血栓负荷分级5级患者术后发生MACE的危险因素。
本文对于不同血栓负荷的STEMI患者急诊PCI中血栓抽吸的效果进行了一系列探讨，发现对于血栓负荷分级5级的STEMI患者，采用血栓抽吸联合 PCI治疗，可能有助于患者心功能的恢复和近、远期预后的改善，且不会增加卒中风险。对于血栓负荷分级4级的患者，血栓抽吸与单纯PCI患者的院内临床事件发生率相似。本研究具有一定的局限性：为单中心研究，且对于患者术后心肌血流灌注情况，缺乏精确地评价方法；
其次失访数据有可能对结论造成一定影响。因此，仍需大规模的随机对照试验进行进一步的探讨。
利益冲突：无
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