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曹月，郑宏群
哈尔滨医科大学附属第四医院肿瘤外科肝胆外科 黑龙江 哈尔滨 150001
结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率分别位居所有恶性肿瘤的第三位和第二位，并且发病趋于年轻化[1]。处于慢性消耗状态或者存在手术创伤的肿瘤患者往往无法维持正常的营养摄入，易引发营养不良。营养不良的结直肠癌患者对手术、化疗、放疗等抗肿瘤综合治疗耐受性差，这对患者术后机体恢复、生活质量及预后均存在不同程度的影响[2]。本文结合现有文献，就营养治疗及营养制剂在结直肠癌中的研究现状进行综述，并围绕营养治疗在临床应用中所存在的一些问题展开讨论，与同道交流。
营养治疗指为患者提供适宜的营养素以满足机体营养需求，纠正营养不良状态。根据营养成分是否由肠道吸收进入人体，营养治疗途径可分为肠内营养（enteral nutrition，EN）和肠外营养（parenteral nutrition，PN）[3]。
目前，营养治疗已经从纠正营养不良的辅助治疗这一角色，转变为临床全程治疗中的一个重要组成部分。结直肠癌患者入院后24～48 h内应进行营养风险筛查及评估，对于存在营养风险及明确诊断为营养不良的患者，有效合理的营养治疗可以改善其预后[4]。营养制剂的使用不仅可为结直肠癌患者提供所需的能量及营养，还可以起到调节机体免疫功能，改善机体代谢及化疗耐受性等方面的作用，这对机体发挥抗肿瘤作用也有一定裨益[5]。
2.1 肠外营养治疗概述
肠外营养治疗指无法经胃肠道摄取营养或摄取营养物不能满足自身代谢需要的患者，通过胃肠道外通路（即静脉途径）输注包括氨基酸、脂肪、碳水化合物、维生素及矿物质在内的营养素，以提供能量，纠正或预防营养不良，改善营养状态，并使胃肠道得到充分休息的营养治疗方法[6]。
2.2 肠外营养治疗在结直肠癌中的临床应用研究与思考
与接受常规液体治疗相比，围手术期结直肠癌患者接受肠外营养治疗可有效改善手术结局，降低术后并发症发生率。一项纳入158例结直肠癌患者的随机开放研究结果显示，就术后第1天对ERAS干预耐受性低的患者而言，在围手术期补充肠外营养可降低术后并发症发生率（降低幅度为28%）[7]。在一项针对被纳入加速康复计划的结直肠癌手术患者的研究中，基于CT的体成分（body composition，BC）分析结果提示营养状态存在高风险的患者接受肠外营养治疗可减少15.4%的术后并发症，相对地，低风险患者可减少1.7%的术后并发症[8]。
肠外营养治疗已经广泛应用于结直肠癌临床治疗的多个阶段，如围手术期、放化疗期间及疾病晚期，但仍有一些值得探讨的问题：（1）治疗适应证。临床中存在未明确肠外营养治疗适应证、肠外营养治疗使用不当的情况。在一项回顾性研究中，研究者纳入107例接受肠外营养治疗的恶性肿瘤患者（其中结直肠癌患者为45例，占42.1%）进行研究，经营养治疗小组评估后认为肠外营养治疗不当使用率达14.1%[9]。结直肠癌患者通常存在胃肠道功能障碍，影响患者经口进食，从而导致不同程度的营养不良。临床中应进行准确的营养风险筛查与评估，并充分地评估患者的胃肠功能状态，以决定是否需要应用肠外营养治疗及制定肠外营养治疗的具体干预方案。（2）肠外营养的配方选择。肿瘤患者代谢特点有别于健康人群，但在目前的肠外营养治疗临床应用中，针对肿瘤患者肠外营养的总能量及氨基酸配比等方面与非肿瘤患者多无明显区别[10]。笔者认为，对于结直肠癌患者的肠外营养配方，不应千篇一律，应遵循规范化指导与建议下的个体化原则，充分评估患者的代谢特点，还可以邀请临床药师参与共同制定肠外营养治疗方案。（3）肠外营养的输注途径。目前，肠外营养的输注途径有外周静脉和中心静脉这两种。其中，中心静脉途径又分为三种形式，包括经外周静脉置入中心静脉导管（PICC）、经皮穿刺中心静脉置管（CVC）和静脉输液港（PORT）[11]。各种途径均有其相应的适应证，临床应用中需根据患者的病情需要及肠外营养治疗应用时长，结合医疗单位的技术储备，选择适当的输注方式，在确保疗效的同时节约费用、减少并发症。
随着药理营养素（如ω-3多不饱和脂肪酸）的相关临床研究的逐步开展，肠外营养治疗有望从单纯提供能量、改善结直肠癌患者营养状态的治疗方式，发展为具有免疫调节作用的、可以与化疗等治疗方案协同作用的肿瘤治疗方式。加之对结直肠癌患者机体代谢特点的认识逐步深入，基于有针对性的药理营养素和营养制剂的研发及其临床研究结果有望进一步提升肠外营养治疗的效果。
3.1 肠内营养治疗概述
肠内营养治疗是指将需少量消化过程或不需消化过程就能吸收的营养制剂，通过消化道置管（或造口），或少量多次口服的方法，为患者提供所需的营养素[6]。根据组分的不同，肠内营养制剂可分为非要素型、要素型、组件型；
根据用途进行分类，肠内营养制剂可分为普通型和疾病特异型[12]。
3.2 肠内营养治疗在结直肠癌中的临床应用研究与思考
有研究者对212例结直肠癌患者的临床资料进行分析，发现术后予以口服营养补充（oral nutritional supplements，ONS）可减少骨骼肌肌量的损失和降低肌肉减少症的发生率，并提高化疗耐受性，由此认为口服营养补充对于存在营养风险的患者而言具有重要的临床意义[13]。早期肠内营养治疗可促进结直肠癌术后患者胃肠道蠕动功能恢复，改善营养摄入，缩短住院时间，且不增加术后并发症[14-15]。在一项纳入133例结直肠癌患者的前瞻性队列研究中，研究者发现对于乙状结肠癌或直肠癌根治性切除术后发生吻合口漏的患者，早期肠内营养治疗也可降低吻合口漏根治性切除术（definitive resection of anastomotic leakage，DRAL）术后的复发率[16]。对于接受手术治疗的老年结直肠癌患者，肠内营养制剂联合微生物制剂可减轻全身炎性反应，改善营养状况，减少术后并发症，促进术后快速康复[17]。此外，有研究显示，直肠癌患者术前口服肠内营养制剂替代机械性肠道准备的肠道清洁效果不劣于传统肠道准备方法，且前者有促进术后肠道功能恢复的作用[18]。
与肠外营养治疗相比，肠内营养治疗具有更符合正常生理、有利于保护肠黏膜屏障及节约费用等优势，但结直肠癌患者往往伴有肠梗阻及其他一系列胃肠功能障碍的表现，使得肠内营养治疗的临床应用受到一定的限制。笔者认为，结直肠癌患者应用肠内营养治疗有赖于对胃肠功能状态的准确评估，并且在应用过程中需要注意观察，若出现耐受不良，应及时减量，补充肠外营养或者替换为全肠外营养（total parenteral nutrition，TPN）治疗。
在标准肠内营养配方中，补充ω-3多不饱和脂肪酸、精氨酸、谷氨酰胺和核苷酸等特殊营养素，可组成肠内免疫营养配方，能够起到减轻机体炎性反应、保护肠黏膜屏障功能的作用，在免疫营养配方中增加合生元，可组成免疫微生态营养配方，有助于调节肠道菌群，改善营养治疗效果[19]。近年来，已有关于免疫肠内营养和免疫微生态肠内营养应用于结直肠癌患者的报道，研究结果显示其临床应用效果良好[20-21]。在结直肠癌患者机体代谢特点和肠道微生态研究不断深入的基础上，免疫肠内营养和免疫微生态肠内营养的临床应用有望得以进一步推广。
4.1 脂肪乳剂
脂肪乳是肠外营养治疗的重要能量来源，不仅可以提供能量，还可以补充必需脂肪酸，按照分子结构和组分的不同可分为长链脂肪乳（long chain triglycerides，LCT）、中/长链脂肪乳（medium and long chain triglycerides，MCT/LCT）、结构脂肪乳（structured triglycerides，STG）、鱼油脂肪乳（fish oil，FO）和多种油脂肪乳等[6]。
在一项纳入25例胃肠道恶性肿瘤（含10例结肠癌）患者的研究中，研究者发现术前输注中/长链脂肪乳与术后淋巴细胞、中性粒细胞的凋亡有关[22]。另有研究纳入50例难治性恶病质患者（含9例结直肠癌）进行研究，现有的研究结果并未表明在全肠外营养治疗中应用中/长链脂肪乳的效果优于长链脂肪乳[23]。
基于手术患者（含消化道恶性肿瘤患者）及危重症患者的Meta分析结果提示，结构脂肪乳与中/长链脂肪乳相比，应用结构脂肪乳的患者的累积氮平衡效果更好，血液中甘油三酯水平更低、肝酶水平更低[24]。与中/长链脂肪乳相比，结构脂肪乳更有助于保护患者肝功能、免疫功能，改善营养状态，减轻机体炎性反应[25]。
一项纳入99例接受限期手术的胃癌（26例）患者和结直肠癌（73例）患者的研究结果显示，经静脉补充富含ω-3多不饱和脂肪酸的脂肪乳可增加游离脂肪酸的净减少量，同时降低甘油三酯的净增加量及高密度脂蛋白胆固醇的净减少量[26]。另有一项前瞻性单中心研究纳入了148例接受限期手术的结直肠癌患者，该研究采用随机、双盲、安慰剂对照干预方式，结果显示术前通过肠内营养治疗方式补充ω-3多不饱和脂肪酸具有改善患者（局部肠道）免疫功能的潜在价值[27]。此外，有报道认为围手术期补充ω-3多不饱和脂肪酸有助于减轻结直肠癌患者术后炎性反应[28-29]，减少术后并发症，促进患者术后康复[29]。
在一项结肠癌动物模型实验中，鱼油脂肪乳的应用改善了由5-氟尿嘧啶引起的血液学抑制及胃肠道毒性、肝毒性、肾毒性，提高了模型小鼠的存活率[30]。对于接受化疗的结直肠癌患者，补充鱼油脂肪乳可预防化疗期间的体质量减轻[31]，也有助于改善生存结局[32]，这可能与鱼油脂肪乳调节PTEN、NF-κB信号通路及线粒体的结构、功能，抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡有关[33-34]。
4.2 碳水化合物制剂
对于营养治疗，碳水化合物可以占到能量需要量的50%～60%，葡萄糖是重要的碳水化合物能源。给予连续营养治疗时，成年患者的葡萄糖最大输注速率不应超过每分钟3～5 mg/kg[35]。有研究报道称，结直肠癌患者于术前1天经静脉输注低热量营养（葡萄糖与氨基酸）可减少机体蛋白质分解代谢，刺激术后白蛋白的合成[36]。另有一项针对术后第2天的结肠癌患者所进行的干预研究结果显示，术后静脉输注葡萄糖与氨基酸，相比单用氨基酸可减少内源性葡萄糖的产生并刺激胰岛素分泌[37]。
4.3 微量元素
对于肠外营养治疗患者，尤其是全肠外营养治疗患者，应注意微量元素的补充。有研究纳入121例接受腹腔镜手术且于术前接受肠外营养治疗的结直肠癌患者进行研究，结果显示补充微量元素有助于减轻术后炎性反应，升高白蛋白水平，改善临床结局[38]。
4.4 维生素 D
在脂溶性维生素方面，已有较多维生素D相关的研究报道。在结肠癌中，骨化三醇对肿瘤细胞增殖、迁移、凋亡等多种行为均有着潜在的影响作用[39]。骨化三醇对结直肠癌的抗肿瘤作用包括抑制细胞迁移与血管生成，所通过的作用途径有引发G1期阻滞，减少血管内皮生长因子合成及其对肿瘤基质成纤维细胞的影响作用[40]，而肿瘤基质成纤维细胞的维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）表达水平高的结直肠癌患者的总生存与无复发生存情况更为理想[41]。此外，酸性肿瘤微环境的改变与VDR的过量表达可遏制结直肠癌的发生发展，而VDR表达水平低预示着对基于奥沙利铂的化疗方案存在耐受[42]。关于结肠癌类器官的研究结果显示，骨化三醇在正常类器官中可调节干性相关基因及抑制细胞增殖，在肿瘤类器官中对干性相关基因的影响很小，但会诱导分化表型，也可抑制细胞增殖[43]。
在维生素D的应用方面，基于年轻女性的研究结果显示，每日维生素D高摄入量者相比低摄入量者可降低结直肠癌及其癌前病变的发生风险[44]。1α,25-（OH）2D与VDR可上调母系表达基因3（maternally expressed gene 3，MEG3）的表达，而MEG3对结直肠癌细胞的抑制作用可能与其调节聚集素（Clusterin）的活性有关，因此，有观点认为VDR/MEG3/Clusterin信号通路有可能成为结直肠癌的治疗靶点和预后生物标志物[45]。但是，关于维生素D在结直肠癌中的应用研究，除剂量问题外，还需要注意其他混杂因素的影响，比如肥胖、VDR基因型[40]。
4.5 氨基酸制剂
目前临床常用的氨基酸制剂包括两大类，即平衡型氨基酸与疾病适用型氨基酸，也已有氨基酸制剂在结直肠癌中的应用与研究报道。有研究纳入151例接受结直肠癌根治术后的患者进行研究，结果显示丙氨酰谷氨酰胺联合ω-3多不饱和脂肪酸的肠外营养治疗有助于改善患者营养状况、免疫功能，缩短住院时间，减少不良反应[46]。对于合并慢性阻塞性肺疾病的结直肠癌患者，在术后常规低氮低热量肠外营养治疗的基础上添加丙氨酰谷氨酰胺还可以改善患者负氮状态，降低肺部感染风险[47]。另有研究报道，补充谷氨酰胺对于减少结直肠癌患者化疗并发症、促进患者机体恢复也有益处[48]。此外，肠外营养治疗中添加精氨酸对结直肠癌患者术后免疫功能有着积极的影响作用[49]。
营养治疗已经成为结直肠癌患者临床治疗的重要组成部分之一，该治疗有助于改善患者临床结局。肠外营养治疗与肠内营养治疗各有其适应证，在临床应用中应重视治疗适应证的把握，并注意预防及处理营养治疗相关的并发症；
其中，对于部分患者而言，两者联合应用的效果优于单用其一治疗方式[50]。随着对不同的营养制剂组分的研究逐步深入，结直肠癌营养治疗的研究也随之得到一定的发展。但是，关于营养治疗在结直肠癌中的临床应用尚存在一些问题值得探讨，比如个体化干预方案的制定、实施及免疫营养素的更进一步研究。在未来，借助代谢组学、蛋白质组学、微生物组学等方法进行探索，并基于更多临床研究的结果，可为营养治疗及营养制剂在结直肠癌患者中的规范化临床应用与推广提供更多参考依据。
利益冲突声明 全体作者均声明不存在与本文相关的利益冲突。
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