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韩 伟，方 琳，张玲贞，宋信莉，李 哲
(1. 贵州中医药大学 药学院, 贵阳550025；
2. 贵州中医药大学 基础医学院, 贵阳 550025；
3. 贵州中医药大学 兽用中药制剂创新研发中心, 贵阳550025)
柿叶为柿树科植物柿 (DiospyroskakiL.f.) 的新鲜或干燥叶，最初在明代的《滇南本草》中就有其入药的记载，药用历史悠久[1].柿叶中主要的活性成分为柿叶总黄酮，柿叶总黄酮主要以莰非醇-3-O-葡萄糖苷、芦丁、槲黄酮、金丝桃甙等组成[2-4]，具有抗炎症[5]、抗氧化[6-7]、保肝[8]，以及可以保护心脑血管系统等[3，9]药理作用，而且柿叶黄酮毒性和副作用比较小、使用比较安全，国内外医药界在对柿叶黄酮类化合物上的研究上越来越多也越来越深入[10-11].
分散片是能在水中能够快速分解且平均分布的一种片剂[12].它即具有液体制剂生物利用度高的特点又具有片剂服用方便的特点，适用于老年人、儿童，以及吞服困难的患者[13]，同时还具有携带和贮存方便并且性质比较稳定的特点.相比于普通片剂和胶囊剂等一些凝固体制成的药物，分散片制作方式简单，服用方法简便，可以增加难溶性药物的生物利用度，并且用比较少的剂量表现出良好的治疗效果，能够减少药物的毒副作用[14-15].分散片适合于难溶性和生物利用度低的药物.
本文以崩解时间为考察标准，对柿叶黄酮分散片进行处方优化，并对其进行体外溶出度进行考察，为柿叶黄酮的新剂型及临床应用提供一定的科学依据.
1.1 仪器
YP-1.5L型单冲压片机(广州市旭朗机械设备有限公司)，RC-6型智能溶出仪(天津盛达三合光学仪器有限公司)，SY-6D型片剂四用测定仪(上海黄海药检仪器有限公司)，Multiskan SkyHigh型全波长酶标仪(美国Thermo公司)，JA2003型电子天平(上海舜宇恒平科学仪器有限公司)，片剂硬度测定仪(上海黄海药检仪器有限公司).
1.2 试剂
柿叶黄酮(纯度≥80%，西安开来生物工程有限公司，批号：K20984)，芦丁对照品(纯度≥98%)，批号：408E023(北京索莱宝科技有限公司)，交联聚乙烯吡咯烷酮(北京索莱宝科技有限公司，批号：190622)，低取代羟丙基纤维素(上海源叶生物科技有限公司，批号：190401)，微晶纤维素(北京索莱宝科技有限公司，批号：190512)，硬脂酸镁(天津市科密欧化学试剂有限公司，批号：190608)，α-乳糖(一水)(成都市科龙化工试剂厂，批号：190505)，UV-透明平底96孔板(美国Corning公示，批号：3635).
2.1 柿叶黄酮分散片的制备
本实验每片含柿叶黄酮 40 mg的分散片，把均过80目筛的柿叶黄酮与辅料，按等量递增法混匀，粉末直接压片法制备，即得片重400 mg的药品.
2.2 单因素实验
2.2.1 崩解剂的考察
以MCC∶乳糖(3∶1)为填充剂，0.5 %硬脂酸镁为润滑剂，崩解剂分别以交联聚乙烯毗咯烷酮(PVPP)，交联梭甲纤维素钠(cCMC-Na)，羧甲基淀粉钠(CMS-Na)和低取代羟丙基纤维素(L-HPC)，对分散片崩解时间和分散均匀性作为考察方式，选择出最适合的崩解剂.结果显示使用崩解剂L-HPC崩解时限最短，且药片光滑，无断裂，所以选择使用L-HPC为崩解剂.
2.2.2 填充剂的考察
崩解剂使用低取代羟丙基纤维素(L-HPC)，0.5 %硬脂酸镁为润滑剂,对蔗糖：填充剂分别为蔗糖∶糊精(3∶1)，微晶纤维素(MCC)∶乳糖(3∶1)，MCC∶淀粉(5∶1)和MCC∶甘露醇(2∶1)，以分散片崩解时间长短和分散均匀性的影响为指标，对填充剂种类进行考察.结果显示使用填充剂MCC∶乳糖(3∶1)崩解时限最短，且药片光滑，无断裂，所以选择使用MCC∶乳糖(3∶1)为填充剂.见表1、2.
表1 不同崩解剂对分散片的影响
表2 不同填充剂对分散片的影响
2.2.3 润滑剂的考察
崩解剂使用低取代羟丙基纤维素(L-HPC)，以MCC∶乳糖(3∶1)为填充剂,以润滑剂的种类对分散片崩解时间和分散均匀性的影响，筛选出最合适的润滑剂.结果显示硬脂酸镁与滑石粉的崩解时限相接近，但使用硬脂酸镁的药品更为光滑，崩解后溶液更澄清，故选择使用硬脂酸镁.见表3.
表3 不同润滑剂对分散片的影响
2.3 正交试验
在单因素试验基础上，采用正交试验优化处方工艺.固定药物量(10 % ) 的比例，以L-HPC的用量、MCC与乳糖的比例、硬脂酸镁的用量(A、B、C)为影响因素，以崩解时间为评价指标.按照L9(34)正交表进行实验操作，因素水平见表4.
表4 因素水平表
通过分析，结果见表5、表6，表明各个因素对综合指标的影响大小为:B>A>C，且因素B(P<0.05)对其崩解时间有显著性影响，所以可以选择B3，选择A、C均无显著性，所以根据直观分析最终确定最佳处方组成和用量为A2B3C1.即崩解剂用量为10 % L-HPC，以乳糖与MCC的比例为1∶3的填充剂，润滑剂用量为0.5 %硬脂酸镁.
表5 正交实验表
表6 方差分析表
2.4 重现性试验
制备以最优处方工艺制成的柿叶黄酮分散片，每批10片，共3批，其得到的结果为片剂外观光滑无断裂，硬度适中，测定其崩解时间平均约为26 s，表明最优处方工艺稳定，可重复生产.
2.5 柿叶黄酮分散片质量检测
2.5.1 供试品的制备
取6片柿叶黄酮分散片，称量取平均值，混合研细，取平均质量的一份，用50 %乙醇溶解，过滤，定容于400 mL量瓶中，再用50 %乙醇稀释一倍制得供试品.
2.5.2 芦丁的标准曲线的绘制
芦丁标准曲线的制备：精密称取芦丁对照品1.6 mg(纯度98 %)，置于20 mL量瓶中，用50 %乙醇为溶剂，超声溶解后放冷，再用50 %乙醇定容，摇匀，即得质量浓度为 80 μg /mL的芦丁对照品溶液.精密吸取5 mL对照品溶液于10 mL量瓶中，加50 %乙醇定容，摇匀，放置适当时间，再从中精密吸取5 mL密吸取 5 mL对照品溶液于10 mL量瓶中，加50 %乙醇定容，摇匀，放置一会儿，再如此操作四次，分别得到质量浓度为80、40、20、10、5、2.5 μg/mL的对照品待测液，空白对照组为不加芦丁对照品的50 %乙醇，采用酶标仪在254 nm波长处下，测定其吸光度，得回归方程C= 0.019 6A+ 0.092 7(R2= 0.9996)(其中C为芦丁质量浓度，A为吸光度值)，结果显示芦丁对照品质量浓度在(2.5 ～80 μg/mL)范围内与吸收度线性关系良好.
2.5.3 精密度试验
取用50 %乙醇稀释一倍后，制得质量浓度为 40 μg /mL的芦丁对照品溶液，精密吸取200 μL，共6份，使用酶标仪，分别测定吸光度，结果得RSD=1.66 %，表明本方法精密度良好.
2.5.4 重复性实验
精密吸取供试品200 μL，共6份，使用酶标仪，分别测定吸光度，结果得RSD=2.89 %，本方法可重复.
2.5.5 稳定性实验
分别取0、1、2、3、4、5、6、8、10、12、24 h摇匀后的供试品，精密吸取各时间段的供试品200 μL，各6份，使用酶标仪，分别测定吸光度，结果得RSD=0.90 %，表明24 h内完成测定时结果准确稳定.
2.5.6 加样回收实验
以自身对照品溶液质量浓度为中间质量浓度，分别量取2、4 、6、8 mL溶液，分别制得80 %、100 %、120 %、140 %的溶液，取其中200 μL续滤液，用酶标仪测吸光度，结果得RSD=1.91 %.
2.5.7 含量测定
取10片柿叶黄酮分散片，精密称定，将10片药片研成细粉，精称平均1 片的质量的细粉，共3份，置400 mL量瓶中定容，充分溶解，过滤，稀释一倍,取稀释液压200 μL用酶标仪，测吸光度，测得含平均柿叶黄酮量为31.24 mg/片.
2.5.8 分散均匀度的检查
采用升降式崩解仪测定.取供试品6片，分别置于吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检查，各片均在3 min内全部崩解，且均能通过内径为710 μm的滤网.
2.5.9 硬度检查
测试得药品平均硬度为5.38 kg/cm3，证明药品硬度良好.
2.5.10 脆碎度检查
称取16片药品，吹去片剂表面浮粉，精密称定其质量，置于脆碎度检查仪的圆筒中，转速为(25±1)r/min，转动100次.结束后取出药片，再用吹风机除去脱落的粉末，精密称重，减失质量小于1%，且没有断裂、粉碎片.所以该药品的脆碎度符合规定.
2.5.11 质量差异检验
取制备好的柿叶黄酮分散片20片，精密称定其总质量，计算出平均片重，再分别精密称定每一片的质量，之后再用每片质量与平均片重比较，计算结果均符合规定的质量差异.
2.5.12 分散片溶出度的测定
用转篮法测定溶出度，称取分散片6片置于转篮的6个孔洞中，温度恒定在(37±0.5)℃之间，转速为100 r/min，使用溶出介质为蒸馏水，以分散片进入介质时为开始进行计时，45 min后，取5 mL样品，立即用0.45 μm微孔滤膜滤过，取其中200 μL测定，以分散片中柿叶黄酮总含有量为对照品，计算溶出度.结果显示，柿叶黄酮在45 min的溶出度为93.62 %，释放情况良好.
在进行处方优选时主要考察其崩解分散均匀度，一般以崩解时限，分散均匀度，溶出度做为评价指标，所以选用一些崩解性能较好的崩解剂和溶胀材料[15].因MCC有较好的塑形性可以直接压片，且通过考察崩解时限和分散均匀度以符合要求，所以本实验采用了粉末直接压片法直接压片.由于崩解时限不能决定溶出度，所以本实验又对所制得的柿叶黄酮分散片最优处方进行了溶出度等的质量控制.
通过对柿叶黄酮分散片进行了含量测定，考察其稳定性、重复性、重现性，可得到粉末直接压片法制备的柿叶黄酮分散片的稳定性、重复性较好，可大批量生产.通过对柿叶黄酮分散片溶出度的考察，得到柿叶黄酮在45 min的溶出度为93.62 %，达到了较快的释放速度，可以有效的提高柿叶黄酮的生物利用度，对柿叶黄酮之后的剂型研究有一定的指导意义，为柿叶黄酮分散片的推广提供了一定的依据.
本实验结果显示，选择10 % L-HPC为崩解剂，79.5 % MCC与乳糖比例为(3∶1)的填充剂，0.5 %硬脂酸镁为润滑剂，可使药片迅速崩解成粉末，形成分散均匀的悬浊液，并且能够迅速溶出药物有效成分.
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