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孟 涛,李成刚,杨 柳,王洪军
(1.重庆市急救医疗中心/重庆大学附属中心医院神经内科，重庆 400014;2.重庆市丰都县人民医院神经内科,重庆 408200)
缺血性脑血管病是临床常见的神经内科疾病，是由脑血管病变引发的缺血性脑功能障碍，容易反复发作，病死率和致残率极高，多数患者遗留有不同程度神经功能缺损后遗症，严重影响患者生活质量和身心健康[1]。目前在疾病进展过程中对于缺血性脑血管病患者病情变化缺少有效的临床评估方法。血清脑源性神经生长因子(brain-derived neuotrophyic factor，BDNF)是神经营养因子的成员之一，可以促进神经元生长、增殖与分化，与缺血性脑血管病患者神经元修复、认知改善相关；
神经元PAS结构域蛋白4(neuronal Per-Arnt-Sim domain protein 4，NPAS4)在抑制性突触发育和诱导海马损伤中发挥重要作用，其水平降低会造成突触可塑性缺失，导致脑组织认知受损；
神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)属于特异性脑损伤程度的标志物[2]。目前,关于急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)认知障碍危险因素的相关报道较多,但其与患者血清中BDNF、NPAS4、NSE水平的相关性报道较少。基于此，本研究分析了AIS认知障碍的危险因素，并重点探讨其与患者血清中BDNF、NPAS4、NSE水平的相关性,以期为AIS认知障碍的临床防治提供参考。
1.1 一般资料选择2018年6月至2020年6月重庆市丰都县人民医院神经内科收治的AIS患者128例为研究对象。病例纳入标准：(1)符合《2018 版中国急性缺血性脑卒中诊治指南》中AIS的诊断标准；
(2)年龄19～75岁；
(3)起病后24 h内入院；
(4)患者入院后7～10 d完成相关检查及简易精神状态量表(mini-mental state examination，MMSE)评分。排除标准：(1)患有肿瘤、出血性脑卒中、短暂性脑缺血发作者；
(2)颅脑外伤者；
(3)患有精神病、阿尔茨海默病者；
(4)患有免疫系统疾病、风湿性疾病者；
(5)患有其他系统重大疾病者。根据患者入院治疗7～10 d的MMSE评分结果将患者分为认知正常组(n=60，MMSE评分≥27分)和认知障碍组(n=68，MMSE评分<27分)。认知正常组：男36例，女24例；
年龄45～75(62.0±8.3)岁。认知障碍组：男38例，女30例；
年龄48～75(63.5±7.0)岁。2组患者的性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.2 血清BDNF、NPAS4、NSE水平检测2组患者入院后1周抽取晨起空腹外周静脉血5 mL，3 500 r·min-1离心10 min，取血清，采用酶联免疫吸附试验检测血清BDNF、NPAS4、NSE水平，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。
1.3 资料收集收集2组患者的美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale,NIHSS)评分、起病至入院时间、格拉斯哥昏迷评分(Glasgow coma scale,GCS)、受教育年限、脑梗死部位、梗死病灶大小、合并疾病情况等临床资料。
2.1 认知障碍组和认知正常组患者临床资料比较结果见表1。认知障碍组与认知正常组患者的年龄、性别、起病至入院时间、脑梗死部位及合并高血压、冠状动脉性心脏病、房颤的比例比较差异均无统计学意义(P>0.05)；
认知障碍组患者的NIHSS评分、GCS评分、受教育年限、梗死病灶大小、合并糖尿病情况及血清BDNF、NPAS4、NSE水平与认知正常组比较差异有统计学意义(P<0.05)。
表1 认知正常组和认知障碍组患者的临床资料比较
2.2 血清BDNF、NPAS4、NSE水平与MMSE评分的相关性AIS患者血清NPAS4、NSE水平与MMSE评分呈正相关(r=0.442、0.486，P<0.05)，血清BDNF 水平与MMSE评分呈负相关(r=-0.395，P<0.05)。
2.3 AIS患者发生认知障碍的多因素logistic回归分析结果见表2。以患者是否发生认知障碍作为因变量，以血清NPAS4、NSE、BDNF水平及NIHSS评分、GCS评分、受教育年限、梗死病灶大小、合并糖尿病为自变量进行logistic回归分析，结果显示，血清NPAS4、NSE水平及NIHSS、GCS评分和梗死病灶大小是AIS患者发生认知障碍的独立危险因素(P<0.05)；
BDNF水平和受教育年限是AIS患者发生认知障碍的保护因素(P<0.05)。
表2 AIS患者发生认知障碍的多因素logistic回归分析结果
AIS是以脑组织循环障碍为主的缺血性疾病，我国每年近200万新发脑卒中患者中,缺血性脑卒中占3/5以上[3]。脑卒中患者容易出现认知功能下降，随着时间推移和病情进展，大多数患者可发展为痴呆，因此，积极地对AIS患者开展分型诊断,尽早确定患者神经功能缺损情况，对评估患者预后具有重要的价值[4-6]。研究显示，脑缺血后会发生脑组织损伤，神经功能异常，同时体内自由基大量形成，细胞内的钙离子发生超载，最终造成脑组织功能障碍[7]。
目前对于AIS患者认知障碍的评估缺乏有效方法，患者精神状况等诸多因素影响在反映认知程度方面准确率较低[8]。血清学指标近年来在评价认知障碍方面具有较好的作用[9]。BDNF主要表达于人体大脑皮质、海马等部位，可以促进皮层、海马、胆碱能以及多巴胺能神经元存活、生长和分化，增强突触可塑性；
BDNF可维持人体正常神经生理功能，增加体内抗氧化物超氧化物歧化酶活性并抑制神经元凋亡，增强脑血管疾病易感性[10]。有研究报道，发生AIS后患者的下丘脑-垂体-肾上腺轴神经系统功能发生变化，海马内的神经元被破坏，产生认知障碍，而BDNF可以促进人体抗凋亡蛋白基因表达、神经元增殖与生长，提升神经突触可塑性，进而促进AIS后患者神经功能障碍改善[11]。
NPAS4主要表达于人体海马组织中，参与神经元存活、突触发育及突触可塑性转录调控。NPAS4可使AIS患者神经元形成过程中海马形态学发生改变，最终引起认知障碍的发生，其水平越高，患者认知障碍越严重[12]。
NSE主要表达于神经元和神经内分泌细胞，是反映脑损伤最常用的血清学标志物，脑部受损伤后神经元出现变性和坏死，细胞崩解过程中会释放大量的NSE，因此，可以灵敏地反映神经损伤状况[13]。AIS发生后神经元中的NSE溢出，并与神经表面具有剂量依赖性、饱和性和钙依赖性的受体结合，通过细胞膜受体发挥作用来破坏神经元，进而引发认知异常。NSE还可与细胞骨架联系，在细胞生长、增殖与存活中发挥重要调节作用，细胞骨架是由蛋白质与蛋白质搭建起的骨架网络结构体系，随机体细胞的各种生理活动状态而发生动态改变，从而对认知产生影响[14-15]。
本研究分析了血清BDNF、NPAS4、NSE水平与AIS患者认知障碍之间的关系，结果显示，认知障碍组患者血清中NPAS4、NSE水平显著高于认知正常组，BDNF水平显著低于认知正常组，提示血清中NPAS4、NSE水平升高、BDNF水平降低可能是AIS合并认知障碍的危险因素。本研究多因素logistic回归分析结果显示，NPAS4、NSE水平升高是AIS患者发认知障碍的危险因素，因此，临床通过监测患者该2项指标可以对认知损伤程度进行初步判断，早期了解患者病情变化情况，同时为临床开展认知障碍的治疗提供一定的依据。
综上所述，AIS患者发生认知障碍受到多种因素的影响，NPAS4、NSE水平升高是其独立危险因素之一，血清BDNF水平升高有利于保护患者的认知功能水平。
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