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卢婷婷 综述 付炜 审校
【提要】心脏疾病为全球十大致死性疾病之一，严重威胁人类健康和生命安全。目前，治疗心脏疾病的方法多为姑息性疗法，我们亟待寻找新的更有效的心脏疾病治疗方案。近年来，p53 在心脏疾病中的作用受到学术界广泛关注。p53 作为一种转录因子，可通过抗血管生成、促进凋亡、调控自噬、阻滞细胞周期、调节代谢等途径，来参与心脏疾病的发生、发展和治疗。此外，p53 在体外还可提高干细胞诱导分化效率、促进干细胞诱导分化的心肌细胞成熟。这些将有助于心脏疾病干细胞疗法的发展，故未来p53 可能成为心脏疾病治疗的新靶点。本文对p53 在心脏疾病的发生、发展、治疗中的作用进行综述。
心脏疾病是全球十大致死性疾病之一[1]，是重要的公共健康问题[2]。虽然目前心脏疾病的治疗已取得了很大进展，但仍是造成全球死亡率和发病率增高的主要原因[3]。因此寻找更好的方案来治疗心脏疾病非常重要。研究显示，p53 在体内可影响心血管的病理性改变，故可通过调控p53 来改善心脏损伤。此外，p53 还可能改善干细胞疗法在心脏疾病中的应用。目前已有研究证明，干细胞可以通过形成新的心肌和提高受损心脏功能来治疗心脏疾病[4-5]，但其临床应用仍面临着很多问题，如干细胞的分化效率不高和干细胞诱导分化的心肌细胞发育不成熟等[5]。研究证明，p53 对干细胞分化效率及干细胞诱导分化的心肌细胞的成熟存在调控作用，故p53 可能促进此治疗方法的发展。因此，p53 可能会成为未来治疗心脏疾病的重要靶点。本文对p53 在心脏疾病发生、发展、治疗中的作用进行综述。
p53 是一种肿瘤抑制基因，在p53 功能正常的机体中，致癌因素的作用会激活平时低表达的p53，造成其在细胞核中集聚并产生应答，导致该细胞的生长停滞或凋亡，抑制其克隆性异常生长，阻止该细胞的突变传至下一代细胞，从而抑制肿瘤的形成。p53 表达异常的细胞不能对应激产生合适的应答，从而导致突变的累积，最终导致肿瘤的产生[6]。
p53 可调控多种细胞活动，包括细胞增殖、细胞分化和细胞凋亡。p53 可抑制细胞增殖，系通过调控下游基因p21 的表达以间接调控细胞周期，p53 的磷酸化激活可上调p21 的表达，上调的p21 通过多种途径将细胞周期阻滞在静止期（G0期）、DNA 合成前期（G1 期）或DNA 合成后期（G2 期）[7-9]，进而抑制细胞增殖。p53 可促进细胞分化，细胞分化的实质是基因的选择性表达，故基因表达的调控为细胞分化的核心问题。p53 作为一种转录因子可以在转录水平对基因的表达进行调控，进而调控细胞的分化，如p53 通过直接抑制重要的胚胎干细胞（Embryonic stem cells，ESCs）转录因子Nanog 的转录来诱导ESCs 的分化[10]。p53 还可通过多种途径参与细胞凋亡，可直接参与线粒体介导的细胞凋亡[11-12]，也可调节下游基因p21 来间接调控细胞凋亡[13]。p53 调控各种细胞活动的能力为其在心脏疾病发生、发展、治疗中发挥作用奠定了基础。
p53 在心脏疾病发生、发展中发挥的作用极其复杂，可通过抗血管生成、促进凋亡、调控自噬、阻滞细胞周期、调节代谢等途径来影响心血管的病理性改变[14]，从而导致心脏疾病的发生并调控心脏疾病的发展。p53 通过不同途径所造成的结果各异，但除p53 介导的胞质中的自噬作用会对心脏产生保护性作用外，其他途径均会在不同程度上造成心脏的损伤。
2.1 p53 抗血管生成作用与心脏疾病的关系
p53 抗血管生成的具体机制尚不明确，有研究认为p53可促进低氧诱导因子1α 的泛素化和蛋白体降解，导致血管内皮生长因子的表达降低[15]，从而抑制血管生成。也有研究认为，p53 可以通过下述途径抑制血管生成：p53 转录激活α（Ⅱ）-胶原脯氨酰4-羟化酶基因，导致4 型和18 型胶原的抗血管生成片段在细胞外释放[16]；
另外，p53 激活了血小板反应蛋白-1（Thrombospondin-1，TSP-1）基因的启动子[17]，造成TSP-1 的表达增加，而TSP-1 是内皮细胞表达的内源性血管生成抑制剂[18]，其表达增加可抑制血管生成。p53 的抗血管生成作用可能是导致心力衰竭的机制之一[19]。研究显示，p53 的抗血管形成作用可介导代偿性心脏肥大向失代偿性心功能失调过渡，并参与糖尿病性心肌病的发展[14]。
2.2 p53 促进凋亡的作用与心脏疾病的关系
p53 可促进凋亡的发生，可能是因为p53 上调了局部肾素-血管紧张素系统，导致血管紧张素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，AngⅡ）的形成，而Ang Ⅱ在心脏细胞死亡中发挥重要作用[20]。此外，p53 可下调抑制细胞死亡的基因，如BCL-2，上调促凋亡因子，如Bax[20]，使心肌细胞凋亡，导致心力衰竭。p53 的促凋亡作用可能参与了肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病和扩张性心肌病的发展[14]。
2.3 p53 调控自噬的作用与心脏疾病的关系
自噬是一个吞噬自身细胞质蛋白或细胞器并使其包被进入囊泡，并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物的过程。p53 蛋白可根据其亚细胞位置的不同，对此过程产生不同的调节作用。在细胞核中，p53 作为转录因子，激活自噬，然后促进心肌细胞死亡[21]。然而，在细胞质中，p53通过抑制腺苷酸激活蛋白激酶和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制自噬[22]，从而保护心肌细胞。p53 可能通过上述对自噬的调节作用间接影响心肌细胞。研究显示，p53 的自噬调控作用参与缺血性心肌病和阿霉素诱导的心脏中毒的发生与发展[14]。
2.4 p53 阻滞细胞周期的作用与心脏疾病的关系
p53 可以靶向G1 期到有丝分裂末期的检查点调节剂，调控细胞周期，进而调节细胞的增殖和衰老进程。因此，p53可通过以上机制来调控心肌细胞与心肌纤维细胞的增殖和衰老，如p53 表达减少或失活会导致成纤维增殖，进而导致心肌纤维化和心肌重构[23]，加重心脏疾病的发展。
2.5 p53 调节代谢的作用与心脏疾病的关系
p53 的代谢调节作用也可能参与心脏疾病的发生与发展，如p53 向线粒体迁移可导致线粒体功能损伤，影响细胞的代谢，进而造成心肌细胞病理性损伤[24]，引起心脏疾病。此外，还有研究显示，p53 的代谢调节作用参与缺血性心肌病、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病和阿霉素诱导的心脏中毒等的发展[14]。在糖尿病心脏病中，p53 可以通过降低葡萄糖转运蛋白GLUT-1 和GLUT-4 以及关键糖酵解酶的表达来调节葡萄糖代谢[25]，造成糖尿病心脏病的加重。
3.1 p53 体内治疗心脏疾病
p53 的表达或活性异常可通过多种机制影响心脏疾病的发生和发展，故调控p53 在心脏疾病的治疗中可能具有重要作用。目前已有多种药物或分子通过调控p53 来治疗心脏疾病，如纳米姜黄素通过防止p53 易位至线粒体来保持线粒体的稳定，以防止低氧诱导的人原发性心室肌细胞的应激[24]；
哺乳动物Sirt 家族通过p53 的去乙酰化和失活来抑制心肌细胞凋亡以保护心脏[26]；
长链非编码RNA（Long intervening noncoding RNAs，LincRNAs）NR_045363 的过表达通过抑制p53途径减轻心肌细胞的凋亡而对心脏修复产生积极的作用[27]；
p53 促凋亡蛋白抑制剂作为一种p53 抑制剂可通过抑制p53的表达从而抑制心肌细胞凋亡来保护心脏免受缺血损伤[28]。由此可见，抑制p53 的表达或p53 介导的相关途径可以发挥心脏疾病的治疗作用。
3.2 p53 参与干细胞治疗心脏疾病
心力衰竭是大多数心脏疾病的终末环节，也是心脏疾病患者死亡的重要原因。目前，对心力衰竭的治疗多为药物或介入等姑息性疗法，并不能恢复或长期维持正常的心功能[29]。干细胞疗法，尤其是移植干细胞诱导分化的成熟心室肌细胞作为一种新兴技术已受到广泛关注，不仅可以缓解心力衰竭症状，还可通过修复或再生受损的心肌组织来恢复心功能[30]。但是，干细胞诱导分化为心肌细胞的效率低，且干细胞诱导分化的心肌细胞多处于未成熟的状态[5]，这对治疗心肌梗死造成了极大的阻碍，故提高干细胞诱导分化效率、促进干细胞诱导分化的心肌细胞成熟显得尤为重要[31]，而p53 可在这方面发挥积极作用。
3.2.1 p53 作用于干细胞
p53 作用于干细胞可提高干细胞分化效率，同时可促进干细胞诱导分化的心肌细胞成熟[32]。Miller 等[33]将经p53 处理的人诱导多能干细胞（Induced pluripotent stem cells，iPSCs）与未经p53 处理的iPSCs 分别诱导分化为心肌细胞，前者在心肌细胞数量和成熟度方面均高于后者，可见p53 在干细胞诱导分化为心肌细胞的过程中发挥着重要作用。在此过程中，p53 不仅可以提高干细胞的分化效率，还可促进诱导分化的心肌细胞成熟，但这种作用的具体机制尚不明确，认为p53可能通过促进DNA 受损的iPSCs 凋亡来提高整体iPSCs 的分化能力，iPSCs 中的p53 激活，可特异性杀伤DNA 损伤的iPSCs，继续培养稳定的DNA 未损伤iPSCs 并将其分化为心肌细胞，可提高分化效率和最终心肌细胞的成熟度[33]。
3.2.2 p53 作用于干细胞诱导分化的早期心肌细胞
p53 作用于干细胞诱导分化的早期心肌细胞可促进其成熟。有研究在iPSCs 诱导分化的早期心肌细胞中添加小分子以上调p53 的表达，发现经此处理的心肌细胞在收缩力、收缩幅度、代谢等方面都更加成熟[32]，这说明p53 的表达增加具有促进干细胞诱导分化的早期心肌细胞成熟的作用。该研究团队认为，p53 的这种作用是通过阻滞细胞周期造成早期心肌细胞处于静止状态完成的[32]。
哺乳动物的心肌细胞在生长发育过程中经历了从胎儿期的增殖状态向出生后的静止状态转变的过程[34]，这种状态的转变可能与心肌细胞的成熟机制关系密切。虽然处于静止期的心肌细胞不再具有再生能力，但其并非处于睡眠状态，而是依旧保持着代谢及转录活性，并可能促进早期心肌细胞发育成熟。有研究发现，进入静止期后心肌细胞变得更加成熟，其肌节结构更加整齐、动作电位持续时间延长、代谢更加成熟[32，35]。这说明退出细胞周期，抑制增殖，进入静止期有促进心肌细胞成熟的作用，而p53 可以通过阻滞细胞周期抑制增殖，介导细胞进入静止期[36]，故p53 可能通过此途径促进干细胞诱导分化的早期心肌细胞成熟。
p53 是一种肿瘤抑制基因，由这种基因编码的蛋白质可以参与多个基因的调控，影响细胞进程，如抑制细胞增殖，促进细胞分化与凋亡，从而参与多种生理及病理性进程。其中，p53 因可参与心脏疾病的发生、发展而被广泛关注，其参与心脏疾病的途径极其复杂，可通过抗血管生成、促进凋亡、调控自噬、阻滞细胞周期、调节代谢等途径来影响心血管的病理性改变。有研究尝试通过抑制p53 的表达或阻滞p53 介导的相关途径来治疗心脏疾病。此外，p53 在体外可提高干细胞诱导分化为心肌细胞的效率，并促进干细胞诱导分化的心肌细胞成熟，这有助于心脏疾病干细胞疗法的临床应用。未来p53可能成为治疗心脏疾病的重要靶点，我们可以尝试体外调控p53 来得到足够数量成熟干细胞诱导分化的心肌细胞，再移植成熟的心肌细胞治疗心脏疾病；
同时，可再次体内调控p53的表达来协同治疗心脏疾病。这可能成为未来治疗心脏疾病的新方式。
