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赵文博 任长虹 李思颉 马红蕊 吉训明
(首都医科大学宣武医院神经内科，北京 100053)
脑卒中具有高发病率、高复发率、高致残率、高病死率和高经济负担的特点，已成为我国成人死亡和残疾的第一位病因，也是严重危害国人健康的重大慢性非传染性疾病[1]。随着国民生活方式的变化和人口老龄化及城镇化进程的加速，脑卒中的患病人数仍在持续增加。缺血性脑卒中占所有脑卒中的70%以上，是脑卒中的主要类型。颅内动脉粥样硬化是导致缺血性脑卒中的重要原因之一，与欧美人群不同，亚裔人群中颅内动脉粥样硬化性卒中患者占30%～50%，北美人群仅为8%～10%[2-3]。因此，亟须探索适合我国人群的脑卒中防治手段。
针对上述问题，吉训明教授项目组(以下简称项目组)基于人体对于外界环境和机体内环境改变的适应能力，提出了“低氧组织适应”学说，发现并证实低氧适应的脑保护作用，并阐明其抗缺血缺氧损伤的机制；
建立了“肢体远隔缺血适应”新方法，证实其防治缺血性脑卒中的作用，揭示其多靶点协同调控的“干预外周、保护中枢”机制；
研发了双上肢远隔缺血适应专用设备，获医疗器械注册证和生产许可证，实现临床转化；
建立了双上肢远隔缺血适应防治缺血性脑卒中的临床应用新策略，牵头制定远隔缺血适应防治脑血管病的国际指南和中国专家共识等，提高了缺血性脑卒中的防治效果。
1.1 提出“低氧组织适应”学说，发现并证实低氧适应脑保护作用，阐明其抗缺血缺氧损伤机制[4-11]
缺血性脑卒中的病理生理基础是缺血缺氧。项目组发现重复低氧训练能显著增加小鼠的缺氧耐受能力，且随训练次数的增加而成倍增强，由此提出“低氧组织适应”新理念，进一步应用啮齿类动物脑卒中模型研究证实了低氧适应的脑保护作用，并揭示其作用机制。基于此，项目组提出“以低氧刺激抵抗缺氧损伤的内源性保护策略”即“低氧组织适应”。《缺氧适应的组织机制》作为独立章节写入病理生理学领域专著——《病理生理学进展》。撰写的本领域专著《缺氧预适应：一种缺氧防治的新理念与新策略》，系统阐明了“低氧组织适应”的新理念。
1.2 建立“肢体远隔缺血适应”新方法，证实其防治缺血性脑卒中的作用，揭示多靶点协同调控的“干预外周、保护中枢”机制，奠定临床转化基础[12-20]
低氧适应虽然具有明确的脑保护作用，但全身低氧不良反应大，临床难以推广。项目组研究发现，通过对动物肢体短暂、反复血流阻断与恢复，能减小脑梗死体积，提示其与低氧适应具有同样的脑保护效果，这一现象称为肢体远隔缺血适应。进一步研究发现其能够在卒中急性期保护血-脑脊液屏障、降低氧化应激反应、减少神经细胞凋亡；
增加血管新生、改善脑血流灌注及神经功能。揭示远隔缺血适应通过对肢体反复的血流“阻断与恢复”，调控外周免疫、神经及体液等信号通路，协同激活内源性脑保护机制，实现“干预外周、保护中枢”，从而对抗脑缺血损伤。
1.3 研发双上肢远隔缺血适应专用设备，获医疗器械注册证和生产许可证，实现临床转化[21-23]
为将肢体远隔缺血适应技术转化用于临床，项目组研发了专用治疗设备，并通过灵长类动物(恒河猴)临床前研究证实远隔缺血适应安全、有效，确定最佳实施方式，率先证实其用于健康志愿者和脑缺血患者的安全性和可行性。此专用治疗设备，实现了多场景应用的标准化和便捷化，实现压力、时间和循环的自动化控制，并获医疗器械注册证和生产许可证，为临床应用和推广提供了有力保障。目前该设备经过迭代升级，具备智能化和便捷化的特点，在家即可进行训练。
1.4 创建双上肢远隔缺血适应防治缺血性脑卒中临床应用新策略，制定国际指南[23-28]
项目组开展并完成 “双上肢远隔缺血适应防治症状性颅内动脉狭窄”的临床随机对照研究，发现连续治疗300 d，显著提高脑血流灌注，并将脑卒中年复发率由26.7%降至7.9%。进一步对80岁以上高龄颅内动脉粥样硬化性脑卒中患者开展研究，发现双上肢远隔缺血适应治疗6个月，能够促进神经功能恢复，脑卒中复发率较国际报道显著降低。此外，项目组还通过多项临床研究证实，双上肢远隔缺血适应可以减轻脑小血管病患者脑白质损伤、改善认知功能，降低颈动脉狭窄支架术后栓塞发生率，提高手术安全性，改善缺血性脑卒中溶栓、取栓后神经功能，降低病死率。成果发表于Circulation，Stroke等杂志，入选Cochrane国际权威循证医学数据库，为循证医学证据的制定提供了关键依据。
2.1 论文述评情况
在“低氧组织适应脑保护及机制”方面，美国奥古斯塔大学David Hess教授在NatRevNeurol发表综述，认为 “项目组在20世纪60年代首次提出了低氧组织适应的概念”。
在“肢体远隔缺血适应防治缺血性脑卒中的作用及机制研究”方面，NeurosciTher同期述评：“肢体远隔缺血适应是一种简便易行的脑保护治疗措施，有望解决目前诱导自噬只停留于实验研究而难以临床应用的难题”。英国科学院院士、剑桥大学Jean-Claude Baron教授在NatRevNeurol评价：“远隔缺血期适应显著减轻早期脑损伤，减小脑梗死体积”。美国神经介入领域知名教授Colin Derdeyn在JAMA发表述评：“肢体远隔缺血适应能够增加脑血流，是预防缺血性卒中新方法”。
在“双上肢远隔缺血适应防治缺血性脑卒中临床应用新策略”方面，Neurology杂志同期述评：“双上肢远隔缺血适应为预防症状性颅内动脉狭窄患者的脑卒中复发提供了重要手段”。国际卒中领域著名教授Marc Chimowitz在LancetNeurol评价：“缺血适应是一种颇具前景的预防脑卒中的新方法”；
并在国际卒中大会“The Feinberg Award” 的获奖发言中引用了本课题组的研究成果。Neurotherapeutics主编同期述评：“该研究为远隔缺血适应治疗老年脑卒中患者的安全性和有效性提供了证据”；
获国际老化与疾病大会最佳成果奖。国际心血管领域权威专家Derek Yellon教授在Circulation发表同期长篇述评：“该研究首次报道双上肢远隔缺血适应是一种安全有效地减少颈动脉支架围手术期并发症的新方法，结果令人振奋”。“双上肢远隔缺血适应显著降低脑小血管病脑白质损伤”研究成果，被Stroke评选为2017年脑卒中研究领域进展之一。
2.2 教材、专著编写及指南和共识制定情况
项目组主编高等医学院校教材《实验神经生物学》、大学生物及医学专业英语教材《细胞生理学》和国家“十五”规划教材《医学神经生物学》教材3部，并编写 “十一五”国家重点出版规划《神经生物学实验原理与技术》《缺氧预适应：一种缺氧防治的新理念与新策略》《间歇性低氧与人体疾病》《神经系统生理学》《脊髓感觉机制》《生物医学研究方法学》等中英文专著20部。
主持制定了远隔缺血适应防治脑血管病的临床实践指南——Clinicalpracticeguidelinesofremoteischemicconditioningforthemanagementofcerebrovasculardiseases，发表在国际适应医学会官方期刊ConditioningMedicine[29]；
牵头制定《远隔缺血适应防治缺血性脑血管病中国专家共识》[30]，为肢体远隔缺血适应防治脑卒中提供了规范和指导。
3.1 学术交流
项目组成员在香山科学会议和海峡两岸低氧学术会议上专题发言；
1994年和2008年先后两次受美国国立卫生研究院邀请进行低氧适应相关研究进展的专题报告；
作为大会主席举办国际性学术会议(国际适应医学大会、国际华人卒中精英大会等)；
担任国际老化与疾病学会副主席，创办国际性学术期刊，通过国际会议、学会和学术期刊向世界介绍和推广低氧与缺血适应防治脑卒中的技术和经验，为适应医学的形成与发展做出了重要贡献。
3.2 科普宣传
在中央电视台、北京电视台等电视媒体宣讲远隔缺血适应科普节目；
在《健康时报》《生命时报》《健康报》等报纸和网站发表相关科普文章 290余篇；
建立微信公众号及网站。通过上述方式进行缺血性脑卒中科普及低氧与缺血适应技术宣传。
3.3 社会效益
远隔缺血适应技术作为一种非药物内源性保护方法，价格低廉、易于普及，能够有效防治脑卒中，在老年人中应用同样安全可行，能够显著降低老年人甚至80岁及以上高龄老年人脑卒中的发生率和复发率(由17.8%降至6.7%)，有效地改善了老年人的健康状况及生活质量，有利于助力“健康中国”战略和“百万减残工程”目标的实现。
关于双上肢远隔缺血适应技术在脑卒中防治领域的研究和应用所发表论文数量位居全球领先，项目第一完成人吉训明教授连续三年入选Elsevier中国高被引学者榜单。研究结果受到国内外同行良好的学术评价，并被国际诊疗指南、教材和专家共识采纳，极大地提高了我国在脑卒中防治相关领域的国际地位。同时，通过举办国内外学术交流会，提高了我国脑卒中防治的国际知名度，其中盘古会议暨华人卒中精英论坛和国际适应医学大会受到国内外同行专家学者的广泛关注，会议邀请到了国内外相关领域的众多顶级专家，就脑卒中防治的前沿问题展开了全面探讨，促进了国内外学者在脑卒中防治领域的深入交流和沟通，为我国进一步引领该领域研究奠定了坚实基础。
依托本研究，培养了一批在脑卒中防治领域尤其是低氧与缺血适应研究领域，专业技术过硬、创新能力强、具有国际视野的青年人才和技术骨干。培养了一大批硕士、博士研究生和博士后，并派研究生及青年学者前往哈佛大学麻省总医院、约翰霍普金斯医学院、匹兹堡大学等国际一流院校学习深造，组建包括长江学者、杰青、优青和万人计划在内的创新人才团队。在全国举办专场巡讲和技术培训上百次，举办国家级继续教育培训班十余次；
建立国家远程卒中中心，在其覆盖的医院培训和推广远隔缺血适应技术，促进了脑卒中预防和救治新方法的普及，推动了当地医院脑卒中防治水平的提升。
