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韩 拓，李 盈，刘莉君，徐 阳，张 婷，王怡雯，王丽霞，白 亮，王聪霞
（1. 西安交通大学第二附属医院心血管内科，陕西西安 710004；
2. 西安交通大学第二附属医院肿瘤科，陕西西安 710004；
3. 西安交通大学第二附属医院检验科，陕西西安 710004；
4. 西安交通大学基础医学院，陕西西安 710061）
随着新型冠状病毒α、β 及δ 等新型突变株的出现与流行，全球范围内新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)（简称新冠肺炎）疫情愈演愈烈。截至2021 年8月31日，全球COVID-19 累及确诊病例已逾2.16 亿，死亡病例超过450 万。疫苗接种仍是目前实现群体免疫，乃至消除疫情的最有效措施 。2020 年 12 月，BNT162b2 与 mRNA-1273 两 款新冠肺炎疫苗Ⅲ期临床试验结果相继公布，其在预防COVID-19感染和住院方面均显示出良好的有效性和安全性[1-2]，继而被许多国家相继授予紧急使用授权。然而，随着新冠肺炎疫苗接种的普及，疫苗相关心肌炎的病例报道逐渐增多[3-5]。2021 年 5 月 10 日，美国宣布将BNT162b2疫苗接种对象扩展至12～15岁青少年人群[6]，新冠肺炎疫苗相关心肌炎报道更有增加趋势[7-10]。这无疑为全球新冠肺炎疫苗接种和疫情防控蒙上一层阴影。本研究通过系统性文献检索截至目前所有新冠肺炎疫苗相关心肌炎报道，提取患者疫苗接种情况与临床特征等，从而描述疫苗相关心肌炎患者的临床特征，并探究其潜在发病机制。
1.1 研究对象
基于PubMed 数据库在线检索截至2021 年8 月31 日所有与新冠肺炎疫苗接种相关的心肌炎报道，具体检索策略详见附件；
将所有文献导入EndNote 软件中进行逐条筛选，剔除综述、评论类文章，最终纳入29 篇病例报道。基于Excel 软件录入所有患者的人口学资料、疫苗种类与针剂、临床症状、心肌损伤标志物及影像学检查、治疗措施与结局预后，最终共纳入71例心肌炎患者。根据既往病史，分为既往感染新冠肺炎者（prior COVID,n=12）和无新冠肺炎感染史者（non-prior COVID,n=59）。
1.2 统计学分析
数据分析基于SPSS 26.0 软件完成，所有绘图均在GraphPad Prism 8.0 软件中完成。年龄、起病时间与住院时长等计量资料均不满足正态分布，以中位数(最小值，最大值)[Median（Min,Max）]的形式表示，组间比较采用Mann-WhitneyU非参数检验；
计数资料则采用行列表χ2或Fisher 精确检验。P＜0.05 认为差异具有统计学意义。
2.1 新冠肺炎疫苗相关心肌炎患者的临床特征
研究共纳入71 例新冠肺炎疫苗相关心肌炎患者，平均年龄为23（15,70）岁，男性65人（91.5%）；
疫苗种类以 Pfizer-BioNTech BNT162b2(51 例) 和 Moderna mRNA-1273（16 例）两款 mRNA 疫苗最多见，强生Ad26.COV2.S 腺病毒重组疫苗仅占3 例（4.2%），而灭活病毒疫苗相关心肌炎报道罕见(仅1 例)。绝大多数心肌炎多见于接种第二针后(81.7%)，症状出现平均时间为3（1, 25）d。患者多以不同程度的胸痛（94.4%）伴或不伴放射痛而就诊，近半数患者还会出现发热、寒战，26.8%的患者可出现肌肉疼痛，部分患者还可出现胸闷气短(16.9%)、头痛(12.7%)、乏力（9.9%）和恶心呕吐（4.2%）等（图1A）。超2/3 的患者心电图可表现为广泛性或局部导联ST 段抬高，12.7%的患者可有窦性心动过速。几乎所有患者入院时肌钙蛋白均升高，近九成患者还伴有C 反应蛋白的异常升高。约1/5 患者出现左室射血分数减低[left ventricular ejection fraction (LVEF)＜50%]，并伴有心室壁局部运动幅度减低(23.9%)和(或)心包积液(16.4%)。心脏核磁共振成像检查普遍可见急性期心肌细胞水肿，并伴有晚期钆增强，提示心肌损伤和纤维化形成。
临床治疗与结局方面，新冠肺炎疫苗相关心肌炎患者整体症状较轻、预后较好。半数患者给予布洛芬等非甾体类抗炎药，1/3 患者给予秋水仙碱，1/5 患者给予β 受体阻滞剂治疗，而约20%患者在未给予任何抗炎治疗情况下，症状即可自行减轻和缓解。仅有11.7%患者需要使用糖皮质激素治疗，5 例患者曾给予静脉输注免疫球蛋白治疗，2 例患者使用过白介素6 单克隆抗体治疗，2 例患者给予机械通气和体外膜肺氧合治疗。71 例心肌炎患者中，最终69 例治疗后出院，2 例死亡，平均住院时长 4（1,15）d（表 1，图1B）。
表1 新冠肺炎疫苗相关心肌炎患者各组人群特征及比较Tab. 1 Characteristics of patients with COVID-19 vaccine-related myocarditis
2.2 Prior COVID 心肌炎患者的临床特征
12 例心肌炎患者在疫苗接种前曾感染新冠肺炎(出现症状或经实验室检查证实)，相比无新冠肺炎感染史者(non-prior COVID, 59 例)，其在年龄、性别、接种疫苗种类及起病时间上均无统计学差异(表1)。然而，prior COVID 心肌炎患者中有 7 例(58.3%)发生于接种第一针后，而non-prior COVID 心肌炎患者绝大多数(89.8%)出现于接种第二针后。这提示疫苗相关心肌炎的发生可能与既往感染COVID-19 后产生的机体免疫应答有关。
此外，两组患者在临床症状和治疗上亦存在一定差异。尽管胸痛均是两组患者就诊的主要原因，但prior COVID 患者中发热寒战、肌肉疼痛、胸闷气短、头痛等症状的出现频率均低于non-prior COVID 患者(均P＞0.05，表1、图1A)。治疗措施方面，四成的prior COVID 患者在给予对症治疗后，临床症状即可缓解，这一比例远高于non-prior COVID 患者(40.0%vs.18.0%,P=0.201)。prior COVID 患者使用非甾体类抗炎药和秋水仙碱的比例较低，而β 受体阻滞剂和糖皮质激素的使用频次则高于non-prior COVID 患者组(图1B)。两组患者的症状起病时间和住院时长均无统计学差异(P＞0.05，图2)。
图1 新冠肺炎疫苗相关心肌炎患者临床症状(A)和治疗措施(B)比较Fig.1 Comparison of clinical symptoms(A)and treatment(B)in patients with COVID-19 vaccine-related myocarditis
图2 新冠肺炎疫苗相关心肌炎患者症状起病时间(A)与住院时长(B)的比较[中位数(最小值，最大值)]Fig. 2 Comparison of onset time of symptoms (A) and length of hospital stay (B) in patients with COVID-19 vaccine-related myocarditis
3.1 新冠肺炎疫苗相关心肌炎患者特征分析
新冠肺炎疫苗接种后出现心肌炎最常见的临床症状包括胸痛、发热、呼吸困难、乏力等，通常在接种第二针后的1～5 d 内起病，伴有肌钙蛋白的异常升高；
心脏核磁共振成像常表现为晚期钆增强等心肌炎特征性表现。非甾体类抗炎药和秋水仙碱是目前临床上常用的治疗药物，仅少数患者给予糖皮质激素，患者通常在1～3 周内迅速康复[11-12]。美国军事卫生系统中记录到的23 例新冠肺炎疫苗相关心肌炎患者，平均年龄 25（20，51）岁，均为男性，其中 7 例接种 BNT162b2 疫 苗 ，16 例 接 种 mRNA-1273 疫 苗 ；
有20 例患者出现在第二针接种后，平均起病时间为50（12，96）h。所有患者肌钙蛋白均明显升高，4 例患者(17%)出现左室射血分数减低(LVEF＜50%)。而在接受简单对症支持治疗后，所有患者均已康复[13]。青少年儿童中12～17 岁年龄段男性心肌炎和(或)心包炎的发生率相对最高，每1 000 人约为1.22 例[7]。最新研究表明，12～17 岁青少年接种BNT162b2 疫苗后所有不良反应中，仅9.3%属于严重不良反应，其中心肌炎占总不良事件的4.3%[6]。青少年中新冠肺炎疫苗相关心肌炎特征与成人大致类似，以男性为主，多见于接种第二针疫苗后，常见症状包括胸痛(100%)、发热（67%）和肌肉疼痛（53%）[14]；
平均住院时长为2（1,5）d，整体症状较轻且预后较好，左室收缩功能障碍和心律失常发生率远低于其他心肌炎类型[14]。本研究系统归纳了目前新冠肺炎疫苗相关心肌炎患者的临床特征，基本与上述结论相符：患者以男性为主，多见于接种mRNA 疫苗第二针后，平均起病时间3 d，主要以胸痛、发热、肌肉疼痛、胸闷气短等症状入院。几乎所有患者均存在肌钙蛋白异常，并伴有C 反应蛋白普遍升高。非甾体类抗炎药和秋水仙碱广泛用于临床治疗，约1/5患者给予对症支持后症状即得以缓解；
患者整体预后较好，住院治疗1～2 周后即可康复出院。
3.2 新冠肺炎疫苗相关心肌炎的潜在发病机制
近期以色列一项研究表明，接种BNT162b2 疫苗后42 d内发生心肌炎风险增加3.24 倍(95%置信区间：1.55～12.44)，疫苗相关心肌炎发生率为 1～5 例/每10 万人[15]。该研究还发现，既往感染新冠病毒者接种疫苗后心肌炎等严重不良事件发生风险显著升高。这提示自身免疫应答在其中可能发挥着重要作用。绝大多数疫苗相关心肌炎发生于接种第二针后，而prior COVID 患者中超半数(7/12 人)心肌炎则发生于接种第一针后。这可能是由于免疫系统在既往感染新冠病毒时已被致敏的情况下，对疫苗产生了过度免疫应答[16-17]。同时，prior COVID 患者发生心肌炎后，使用非甾体类抗炎药和秋水仙碱的比例较低，而β 受体阻滞剂和糖皮质激素使用频次则高于无新冠肺炎病史者。既往感染新冠肺炎患者接种疫苗后发生心肌炎时，其临床转归呈现两极分化趋势，仅需对症支持治疗的轻症患者和病情危重患者的比例均有所增加。这种临床特征上的差异反映出疫苗相关心肌炎患者自身免疫应答的个体特质[9]。此外，71 例心肌炎患者中有3 例患者合并哮喘病史，其中2 例患者分别在接种BNT162b2 和Ad26.COV2.S 腺病毒重组疫苗第一针后2～3 d 起病，给予静脉输注丙种球蛋白和对症支持治疗后症状缓解出院；
另外1 例哮喘患者则是在接种BNT162b2 疫苗第二针后6 h 即出现发热、胸痛等症状，肌钙蛋白显著升高（854 ng/L），既往还合并有自身免疫性甲状腺功能减低。这从侧面也反映出自身免疫应答在疫苗相关心肌炎发病中可能起到重要作用。
现有报道的心肌炎病例多见于接种BNT162b2和 mRNA-1273 两种 mRNA 疫苗后[12]。与此同时，这两种疫苗正是目前欧美国家接种最普遍的疫苗种类，这可能也导致相关心肌炎病例成比例地增加。mRNA 疫苗能够将编码新冠病毒S 蛋白的RNA 传递到宿主细胞，从而表达S 抗原位点，诱导机体产生保护性抗体[18]。mRNA 疫苗通过激活体内CD8+和CD4+T 淋巴细胞，诱导B 细胞激活与特异性抗体的产生。然而，mRNA 的理化性质可能会影响其体内细胞传递和组织分布，从而导致大多数疫苗接种者出现轻度到中度的局部或系统症状[18]。
3.3 现有新冠疫苗的安全性
根据美国新冠疫苗监测数据，截至2021 年6 月11 日，每百万接种第二针mRNA 疫苗者当中，12～29 岁男性心肌炎报告率为40.6 例，30 岁及以上男性中为2.4 例；
对应年龄组女性中报告率分别为每百万人中 4.2 例和 1.0 例[19]。其中 12～17 岁的男性中报告率最高，为每百万接种mRNA 疫苗者中62.8 例，而这一比例远低于疫情前同年龄段青少年中心肌炎发病率(1.22 例/每千人)[7]。尽管目前所有报道均提示疫苗接种与心肌炎发生存在时间相关性，但病例报道无法确证二者间的因果关联[20]。近期以色列研究表明，接种BNT162b2 疫苗后心肌炎发生风险增加3.24 倍，而感染新冠肺炎则会增加心肌炎风险18.28 倍(95%置信区间：3.95～25.12)[15]，疫苗接种带来的获益远高于其潜在风险。已报道的2 例疫苗相关心肌炎死亡病例，其中1 例70 岁老年女性合并有多发性硬化症，在接种Ad26.COV2.S 疫苗第一针后2 d 出现呼吸困难，入院超声心动图发现伴有中-重度的主动脉瓣返流及弥漫性室壁运动幅度减低，左室射血分数仅为10%[21]；
另1 例则是21 三体综合征伴言语障碍，接种BNT162b2 疫苗第二针后2 d 起病，出现难治性心源性休克，入院超声心动图发现严重左心室收缩功能不全(LVEF=20%)，伴少量心包积液。入院后给予机械通气、体外膜肺氧合、肾脏替代治疗及静脉丙种球蛋白输注、IL-6 单抗治疗，最终因多器官功能衰竭于入院21 h 后死亡[22]。疫苗相关心肌炎发生率相对较低，为 1～5 例/每 10 万人[15]；
整体症状较轻、预后较好[22]，死亡病例非常罕见，多见于高龄或合并有慢性复杂基础疾病者。美国免疫实践咨询委员认为，对于各年龄段和性别人群，现有证据均表明疫苗接种带来的获益均远大于其潜在危险[19-20]。因此，委员会仍建议对包括≥12 岁青少年在内的人群继续开展新冠疫苗接种[23]。
本研究存在一定局限性。首先，研究对象均提取于已发表的病例报道，可能存在发表偏倚；
其次，部分患者既往史、住院时长、影像学检查及治疗措施等信息缺失，可能对研究结果造成影响；
最后，有关既往感染新冠肺炎患者发生疫苗相关心肌炎的易感性和临床特征等推论，仍需后续更深入的研究证实。
疫苗接种是预防COVID-19 发病和住院的最有效措施。心肌炎属于新冠肺炎疫苗相关严重不良事件，多见于接种第二针mRNA 疫苗后，整体发生率相对较低，临床症状较轻且预后较好，患者经抗炎及对症治疗后可迅速康复。既往感染COVID-19 患者接种疫苗后心肌炎等严重不良事件发生风险显著升高，且多见于接种第一针疫苗后，其临床症状与转归与无COVID-19 感染史者存在一定差异。这提示疫苗相关心肌炎的发生可能与感染COVID-19 后免疫系统预致敏和个体免疫应答遗传易感性有关。
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