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廖思宇，刘咪咪，周 婧，郝嘉敏，程奕尊，吴燕娉，高雪芬，程 妍
（西安交通大学第二附属医院消化内科，陕西西安 710004）
烧心是临床上常见的胃食管反流症状，定义为胸骨后烧灼不适感，可上升至胸部，向颈部、喉咙放射，偶可向背部放射[1]。质子泵抑制剂（proton pump inhibitor,PPI）可使大多数患者烧心症状得到缓解，然而仍有10%～40%患者应用PPI 治疗的效果欠佳，其中以内镜检查阴性患者多见。罗马Ⅳ诊断标准[2]将这类患者区分为非糜烂性反流病（non-erosive reflux disease, NERD）、反流高敏感（reflux hypersensitivity,RH）及 功 能 性 烧 心（functional heartburn, FH）。NERD 定义为异常酸暴露，无论症状与反流发作是否相关；
RH 定义为正常酸暴露而症状与反流相关；
而FH 定义为正常酸暴露而症状与反流无关。
临床上通常需对内镜阴性烧心患者行24 h-pH 阻抗监测以明确反流是否存在。酸暴露时间（acid exposure time, AET）＞4.2 和（或）DeMeester 评分≥14.72分被认为是异常酸暴露。2018 年提出的里昂共识[3]认为，AET＜4%为生理性酸暴露，AET＞6%可确定为病理性酸暴露，4%＜AET＜6%时为临界范围，可借助总反流次数辅助诊断，当总反流次数＞80 次/24 h认为是病理性酸暴露。
症状相关概率（symptom association probability,SAP）与症状指数（symptom index, SI）是临床上常用的症状-反流相关参数，SAP≥95%和（或）SI≥50%认为症状与反流相关。然而，该两项参数的计算依赖于对症状及反流的准确识别，依靠这两项参数区分RH 与FH 的价值尚存在争议[4-5]。平均夜间基线阻抗（mean nocturnal baseline impedance, MNBI）及反流后吞咽诱导的蠕动波（postreflux swallow-induced peristaltic wave, PSPW）指数是近几年新提出的阻抗参数，研究表明其可提高阻抗pH 监测的诊断率。因此，本研究基于里昂共识这一诊断标准探讨内镜阴性烧心患者的食管动力和反流特征，并探讨MNBI 及PSPW 指数对RH 与FH 患者的鉴别诊断价值。
1.1 研究对象及分组
收集2017 年1 月至2021 年6 月以烧心为主要症状，就诊于西安交通大学第二附属医院且接受胃镜检查、高分辨率食管测压及24 h-pH 阻抗监测患者的临床资料。纳入标准：①有反流症状且内镜检查结果为阴性者；
②年龄18～75 岁者，性别不限；
③近2 周未服用抑酸药者。排除标准：①妊娠或哺乳期妇女；
②有食管狭窄、主要食管动力性疾病、barrett 食管、胃肠道手术史、消化性溃疡、胃肠道肿瘤的患者；
③主要器官及肝肾功能异常者；
④有其他疾病或不适于进行消化内镜检查者。
根据上消化道内镜检查、高分辨率食管测压及24 h-pH 阻抗监测结果，将纳入的研究对象分为NERD 组（内镜阴性，酸暴露异常）、RH 组（内镜阴性，酸暴露正常而症状与反流有关）及FH 组（内镜阴性，酸暴露正常而症状与反流无关）。
1.2 一般人口学资料的收集
包括性别、年龄、体质指数（body mass index,BMI）。
1.3 高分辨率食管测压
采用荷兰MMS 公司生产的22 通道液态灌注高分辨食管测压系统。所有受试者在检查前需停用影响食管动力的药物至少48 h。检查前禁食至少6 h，禁饮2 h。嘱受试者取坐位，平静呼吸，润滑导管后经通气较好一侧鼻腔缓慢插入测压导管至食管，当可见食管上括约肌（upper esophageal sphincter, UES）静息压和食管下括约肌（lower esophageal sphincter,LES）静息压两条水平高压带同时出现时，表明导管已到达指定部位，于鼻翼处用胶带固定导管。让受试者适应3～5 min 后，开始采集数据。本研究所需监测数据包括UES 长度、LES 长度、UES 平均静息压、LES 平均静息压、UES 平均残余压、LES 平均残余压、完整松弛压力（integrated relaxation pressure, IRP）、远端收缩积分（distal contractile integral, DCI）、远端潜伏期（distal latency,DL）、蠕动中断长度。
1.4 食管24 h-pH 阻抗监测
采用荷兰MMS 公司生产的Ohmega 食管动态pH-阻抗联合监测系统。所有受试者在检查前需至少停用PPI、H2受体拮抗剂及影响食管动力的药物1 周，禁食6～8 h。嘱受试者取坐位，平静呼吸，校正导管电极并润滑导管后经通气较好一侧鼻腔缓慢插入电极导管至胃内后，缓慢回拉，当pH 突然升至4～5 时即为 LES 位置。于 LES 上方 5 cm 处放置 pH电极，于 LES 上方 3、5、7、9、15、17 cm 处分别放置6 个阻抗电极，于鼻翼处用胶带固定导管。嘱受试者监测期间保持日常活动和进餐，避免进食酸性、碱性及刺激性食物（如泡菜、西红柿、咖啡、酒类等），并严格记录反流相关症状日记。24 h 后拔管，将监测数据导入计算机，用专用电子软件进行数据自动化分析。本研究所需监测指标包括酸反流次数、弱酸反流次数、非酸反流次数、直立位酸暴露时间（AET）、卧位AET、合计 AET、DeMeester 得分、SI、SAP、MNBI、PSPW 指数。MNBI 及PSPW 指数需人工计算获得。
MNBI 是指在pH 阻抗监测过程中，记录3 个夜间 10 min（通常为 1∶00 am、2∶00 am、3∶00 am）的阻抗值（避免反流、吞咽和pH 下降），然后取平均值[6]。将 LES 上 3、5、7、9 cm 处测得的平均阻抗值称为远端MNBI，将 LES 上 15、17 cm 处测得的平均阻抗值称为近端MNBI[7]。
PSPW 是指在阻抗检测到反流事件发生后30 s内，从近端到所有远端阻抗位点阻抗顺行性下降50%，然后至少50%返回基线水平[6]。PSPW 发作次数与反流发作总次数之比为PSPW 指数。
1.5 统计学处理
采用SPSS 26.0 软件进行统计学分析。服从正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用单因素ANOVA检验，对于方差分析有统计学意义的再采用LSD检验进行事后两两比较。非正态分布的计量资料采用中位数和四分位数间距表示，组间比较采用Kruskal-Wallis 检验。计数资料采用卡方检验。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线评估相关指标诊断价值。P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 各组间一般人口学资料的比较
按纳入及排除标准及符合里昂共识及罗马Ⅳ诊断标准，共纳入研究对象132 例，其中NERD 组24 例 ，RH 组 24 例，FH 组 84 例。3 组间性别、年龄、BMI 差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。
表1 各组间一般人口学资料的比较Tab. 1 Comparison of general demographic data among groups
2.2 各组间食管动力学相关参数的比较
NERD 组 LES 平均静息压、LES 残余压及 IRP 均低于RH与FH组，差异有统计学意义（P＜0.05，表2）。
表2 各组间食管动力学相关指标的比较Tab. 2 Comparison of related indexes of esophageal motility among groups [M（P25,P75）]
2.3 各组间反流相关参数的比较
NERD 组酸反流次数、直立位AET、卧位AET、合计 AET、DeMeester 得分均较 RH 与 FH 高，差异有统计学意义（P＜0.05），而非酸反流、远端 MNBI 及PSPW 指数均低于RH 与FH 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。RH 组远端MNBI及PSPW 指数低于FH组，差异有统计学意义（P＜0.05）。3 组间近端MNBI未见统计学差异（P＞0.05，表3）。
表3 各组间反流相关指标的比较Tab. 3 Comparison of reflux-related indicators among groups [M（P25,P75）]
2.4 近端 MNBI、远端 MNBI 及 PSPW 指数对 RH的诊断价值分析
单独应用近端 MNBI、远端 MNBI 及 PSPW 指数诊断RH，ROC 曲线下面积(area under the curve,AUC)依次为 0.480、0.810、0.682。近端 MNBI 的界值为2 873.0 Ω，灵敏度为87.5%，特异度为26.2%；
远端MNBI 的界值为2 331.0 Ω，灵敏度为100%，特异度为66.7%；
PSPW 指数的界值为20.7%，灵敏度为91.7%，特异度为51.2%（图1）。
图1 近端 MNBI、远端 MNBI 及 PSPW 指数诊断RH 的ROC 曲线Fig. 1 The ROC curve of proximal MNBI, distal MNBI and PSPW indexes for diagnosing RH
有典型反流症状的患者中，约70%在内镜下无肉眼可见的食管黏膜病变，这类患者存在异质性，罗马Ⅳ诊断标准明确其分类为NERD、RH 与FH。目前，其流行病学资料尚不清楚。SAVARINO 等[8]分析了329 例存在反流症状而内镜阴性的患者，发现NERD占 40%，RH 占 36%，FH 占 24%。本研究 132 例患者中，NERD 占 18%，RH 占 18%，FH 占 64%，这与之前的研究存在差异，分析可能是由于患者在24 h 阻抗监测期间恰好未发生症状或未进行准确的症状记录，从而使获得的SAP/SI 数值较低所致。可见，现有的症状反流相关参数仍存在一定局限性。
食管防御机制平衡遭到破坏及其反流物对食管黏膜的损伤是胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease, GERD）的主要发病机制。LES 是食管重要的抗反流屏障。本研究发现，NERD 组LES 平均静息 压 、LES 残 余 压 均 低 于 RH 与 FH 组 ，表 明 LES 松弛可能参与或促成异常酸暴露的形成，这符合NERD的病理生理学机制。RH 与FH 患者的主要区别在于是否存在证据证明症状与反流存在相关性。国内一项研究发现RH 患者LES 静息压较FH 患者下降的更明显，推测LES 松弛参与了RH 发病[9]，而本研究RH 与FH 组间差异并未见明显统计学意义，这可能与样本量较小有关，也可能是由于基于SAP/SI 诊断的RH 被误诊为FH。
食管异常酸暴露可区分NERD 与RH、FH。本研究发现NERD 患者酸反流次数、直立位AET、卧位AET、合计 AET、DeMeester 得分均高于RH 与 FH组。这进一步印证了NERD 以病理性酸暴露为主。RH、FH 与 NERD 组相比，主要以非酸反流为主，这可能是PPI 治疗效果欠佳的原因。在RH与FH 组间并未发现上述指标存在显著性差异，这也提示传统阻抗参数对区分RH 与FH 存在局限性。
食管黏膜完整性受损和化学清除率降低是GERD 的重要发病机制之一。MNBI 和PSPW 指数是近期提出的评价食管黏膜完整性和化学清除率的新型阻抗参数，具有客观性和可重复性，目前尚未应用于临床。本研究发现，与RH、FH 组相比，NERD组患者远端MNBI 及PSPW 指数显著降低，而近端MNBI 在3 组间未见显著性差异。这与SUN 等[10]的研究结果相符。RH 患者远端MNBI 及PSPW 指数较FH 患者更低，提示这两个参数或许可用于RH 与FH 的鉴别诊断，提高RH 的诊断率。因此，本研究进一步绘制了ROC 曲线以分析其对RH 的诊断价值，AUC 越大表明诊断价值越高。本研究结果显示，远端 MNBI 及 PSPW 指 数 诊 断 RH 的 AUC 分 别 为0.810 和 0.682，远端 MNBI 的界值为 2 331.0 Ω，灵敏度为100%，特异度为66.7%；
PSPW 指数的界值为20.7%，灵敏度为91.7%，特异度为51.2%。可见，远端MNBI 对RH 具有较高的诊断价值，可用于RH 与FH 鉴别。相对来说，单独使用PSPW 指数对RH 的诊断价值似乎稍低，二者联合诊断价值是否存在更大的意义仍需进一步研究阐明。
综上所述，NERD 患者存在较为明显的食管动力学异常，这进一步加重了病理性酸暴露的存在，表现为酸反流事件的明显增加。RH 与FH 以非酸反流为主，常规PPI 治疗对这类患者疗效不佳。反映食管黏膜完整性和化学清除率的远端MNBI 及PSPW 指数从FH、RH 到NERD 组逐渐降低。临床上，通过计算远端MNBI 及PSPW 指数值可提高阻抗pH 的诊断率，特别是远端MNBI 对RH 的诊断价值较高，可有效鉴别RH 与FH。当然，本研究仍存在一定的局限性，如样本量较小且为单中心回顾性研究，存在一定的选择偏倚及信息偏倚。未来可加大样本量，进行多中心或前瞻性研究，促使相关研究成果早日用于临床实践。
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