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徐 欢，王广丽，董丹丹，黄 荷
慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)是一种因感染丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)所引发的慢性肝损伤性传染病。在人体感染HCV后，大部分可造成慢性感染，约20%CHC患者可演变为肝硬化[1]。临床上，主要采取抗病毒治疗CHC患者[2]。首选治疗方案为α-干扰素联合利巴韦林(ribavirin，RBV)，其中RBV属于核苷类抗病毒药物，可有效抑制多种核糖核酸(RNA)和脱氧核糖核酸(DNA)病毒的复制[3]。α-干扰素可有效结合细胞表面特异性受体，进而起到抗病毒作用[4]。但α-干扰素分子量较小，进入机体24 h后血药浓度下降至最低点，药效受限[5]。聚乙二醇干扰素α-2a(pegylated interferon α-2a，Peg-IFNα-2a)是由聚乙二醇与α-干扰素的交链合剂，分子量较大且半衰期延长，可保持血药浓度较长时间的稳定[6]。我院应用Peg-IFNα-2a联合RBV抗病毒治疗CHC患者，观察了疗效和安全性情况，为临床治疗提供参考，现将结果报道如下。
1.1 一般资料 2017年2月～2020年4月我院收治的CHC患者102例，男性62例，女性40例；
年龄为22～68岁，平均年龄为(41.52±9.27)岁。诊断符合中华医学会肝病学分会和感染病学分会联合修订的《丙型肝炎防治指南(2019年版)》[7]的标准。排除标准：(1)合并酒精性肝炎；
(2)妊娠期或哺乳期妇女；
(3)存在沟通障碍。按入组顺序编号，采用随机数字表法将患者分为对照组50例和观察组52例，两组性别、年龄和病情等一般资料比较均无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本研究获得我院医学伦理委员会批准，患者及其家属签署知情同意书。
1.2 治疗方法 给予对照组RBV(山东齐都药业有限公司，国药准字H20073892)0.3 g口服，3次/d，普通α-2b干扰素(沈阳三生制药有限责任公司，国药准字S20010049)5 MU皮下注射，隔日一次；
给予观察组RBV(同上用法)和聚乙二醇干扰素α-2a注射液(厦门特宝生物工程股份有限公司，国药准字J20070055)180 μg 皮下注射，1次/周。两组均连续治疗观察6个月。
1.3 检测指标 采用实时荧光定量聚合酶链式反应法检测血清HCV RNA水平(中山大学达安基因股份有限公司)；
使用美国贝克曼库尔特有限公司生产的Beckman Coulter AU5800型全自动生化分析仪检测血生化指标(合肥莱尔生物科技有限公司)；
使用EXFLOW-206型流式细胞仪检测外周血淋巴细胞亚群(深圳市达科为生物技术股份有限公司)。
1.4 疗效判定标准 参照《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》评估抗病毒疗效[8]，分为早期病毒学应答(early virological response，EVR)、治疗结束时病毒学应答(virological response at the end of treatment，ETVR)、持续病毒学应答(sustained virological response，SVR)和无应答(no response，NR)。
2.1 两组临床疗效比较 观察组ETVR和SVR显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表1)。
表1 两组临床疗效(%)比较
2.2 两组肝功能指标比较 在治疗结束时，观察组血清ALT和AST水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。
表2 两组肝功能指标比较
2.3 两组血清HCV RNA水平比较 在治疗4 w、12 w和24 w，观察组血清HCV RNA载量显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表3)。
表3 两组血清HCV RNA水平比较
2.4 两组外周血T淋巴细胞亚群比较 在治疗结束时,观察组外周血CD3+和CD4+细胞百分比显著高于对照组,而CD8+细胞百分比和CD4+/CD8+细胞比值显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05,表4)。
表4 两组外周血T淋巴细胞亚群比较
CHC起病较为隐匿。若未进行及时且有效的抗病毒治疗，CHC可能发展成为肝硬化或肝细胞癌[9]。主要治疗HCV感染的方法为抗病毒干预[10]。利巴韦林为常用抗病毒药物，其虽可有效抑制病毒复制，但治疗后血清HCV RNA转阴率较低，导致疾病复发率较高，。因此，临床上通常不会独立使用一种药物治疗[11]。α-干扰素可结合肝细胞表面受体，阻断HCV与核糖体结合，进而起到控制病毒复制的作用[12]。虽然α-干扰素可抑制病毒复制，但却无法保持持续性的作用。PEG-IFNα-2a有较高的水溶性且无毒，同时还可延长血清半衰期，进而提高α-干扰素的生物学活性，故可取得较好的治疗效果[13]。有研究指出，RBV联合PEG-IFNα-2a治疗CHC患者可改善免疫功能，还可提高免疫应答率[14，15]。
本研究结果显示，治疗后观察组ETVR和SVR显著高于对照组，观察组血清HCV RNA载量显著低于对照组，说明PEG-IFNα-2a联合RBV治疗可有效提高治疗效果，与有关研究结果相似[16]。PEG-IFNα-2a可与肝细胞表面受体进行特异性结合，调节α-干扰素的生物学效应，抑制HCV复制。利巴韦林则可抑制HCV复制，影响病毒复制过程中需要的RNA的代谢，与PEG-IFNα-2a合用可共同起到抑制病毒复制的作用，进而提高了治疗疗效。
本研究显示，治疗后观察组血清ALT和AST水平显著低于对照组，说明RBV联合PEG-IFNα-2a治疗可改善患者肝功能，与有关研究相似[17，18]。RBV可阻断病毒复制的进程，PEG-IFNα-2a则与肝细胞受体结合，干扰病毒的RNA和蛋白的生成，而两者联合使用可阻断病毒蛋白转换和病毒传播的过程，抑制病毒的复制，进而减轻肝细胞的损伤，促进机体肝功能的恢复。同时，有研究显示PEG-IFNα-2a还可抑制肝星状细胞增殖，促进肝细胞外基质蛋白降解，从而延缓肝脏纤维化的进程，有利于肝脏慢性损伤的恢复，进一步改善患者的肝功能。
近年来，随着免疫学研究的快速发展，在慢性HCV感染过程中，免疫功能调控失衡理论渐渐引起重视。CHC患者与正常人群相比免疫功能处于偏低的水平，患者外周血T细胞亚群百分比出现失调且多种细胞百分比出现异常[19]。T淋巴细胞为细胞免疫的重要部分，CD4+T细胞在机体免疫反应过程中可起到增强机体清除病毒的能力，CD8+T细胞是细胞免疫应答过程中重要的细胞，同时还可刺激多种细胞因子清除病毒和病原体，促进细胞免疫反应的发生[20]。本文结果显示，治疗后观察组外周血CD3+和CD4+细胞百分比显著高于对照组，而CD8+细胞百分比和CD4+/CD8+比值显著低于对照组，说明RBV联合PEG-IFNα-2a治疗可有效改善患者免疫功能，从而发挥抗病毒作用[20,21]。一般认为，PEG-IFNα-2a具有抑制细胞增殖和广谱抗病毒的作用，可形成聚乙二醇多聚物，提高α-干扰素的生物活性，减少蛋白酶的水解，血药浓度维持稳定，增强机体免疫力。RBV在进入被病毒感染的细胞后可快速磷酸化，形成病毒合成酶抑制剂，进而阻断病毒的复制和传播。同时，CD4+T和CD8+T细胞活化后可产生多种细胞因子，进而促使B细胞产生抗体，在调控免疫应答的过程中起着不可或缺的作用。同时，联合治疗还可通过控制CHC患者体内肝细胞蛋白酶的活性，影响肝细胞凋亡过程，进而有效改善患者的免疫功能。
RBV联合PEG-IFNα-2a治疗具有一定的不良反应，尤其是长效干扰素-α，RBV也有抑制造血功能，导致贫血的副作用[22，23]。因此，在临床抗病毒治疗过程中，需加强随访和及时处理，以保证抗病毒治疗的顺利进行。大多不良反应为一过性的，在停止治疗后，可恢复。因此，及时发现和对症处理很重要。
综上所述，采用PEG-IFNα-2a联合RBV治疗CHC患者疗效较好，可提高机体免疫力，获得病毒学应答。
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