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霍晓克 ，贾彦焘
1.天津中医药大学第一附属医院，天津 300000；
2.国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300000
黄芪桂枝五物汤由黄芪、芍药、桂枝、生姜、大枣组成，首见于张仲景所著《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治》：“血痹阴阳俱微，寸口关上微，尺中小紧，外证身体不仁，如风痹状，黄芪桂枝五物汤主之”，是临床上治疗“血痹”相关疾病的经典方剂。由于其益气温经、和血通痹的功效，后世医家以此为延伸，用其治疗痹症、中风、脚气病等，亦有显著的临床疗效[1]，如今已广泛应用于临床治疗各种疾病[2]。肿瘤类疾病有着病种繁多，病证复杂的特点[3]。随着现代研究及个体化、综合化治疗肿瘤的不断发展，黄芪桂枝五物汤在辅助肿瘤治疗、改善患者生存质量等有着不可忽视的作用。现将此方在肿瘤治疗的临床应用情况综述如下。
黄芪桂枝五物汤主治病机为阳衰气弱邪入阴血产生的虚中加实之象，《素问·阴阳应象大论》云：“形不足者，温之以气。”而肿瘤类疾病多以气机升降失调、气血运行失常为主要病机[4]。《医宗必读·积聚》云：“积之成也，正气不足，后邪气踞之”。方中大量使用黄芪为君药，桂枝通阳，芍药理血合营，生姜与大枣调和营卫，发挥着补气温阳之功。阳气在体内的推动增加机体的防御能力。相关药理学研究已经证明，黄芪桂枝五物汤可调动机体免疫功能，升高机体内白细胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）水平[5]。方中黄芪所含黄芪多糖、黄芪甲苷、黄芪蛋白等有效成分不仅可以促进癌细胞的自噬作用抑制肿瘤生长增殖，还可通过调节免疫细胞活性增加机体抗肿瘤能力[6]；
桂枝中所含桂皮醛可通过抑制血管内皮生长因子（vascular endothelia growth factor，VEGF）、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor-α，HIF-α）等因子的表达来抑制癌细胞的增殖[7]；
芍药中的苷类物质可通过保护正常细胞DNA的癌变、抑制肿瘤增殖[8]。胡竹元[9]选取92例长春瑞滨+铂类（NP方案）化疗的胃癌患者，比较治疗组对照组两组的外周淋巴细胞亚群及肿瘤标志物水平，结果得出试验组的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于对照组。血清 甲状腺转录因子1（transcription termination factor 1，TTF-1）、人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）、人细胞角蛋白21-1片段（cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）水平低于对照组。刘艺[10]收集大肠癌术后患者共104例，治疗组在FOLFOX 4方案基础上使用黄芪桂枝五物汤，比较两组的血清血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、转化生长因子β1（transforming growth factor-β-1，TGF-β-1）、基质金属蛋白酶9（matrix metalloprotein-9，MMP-9）及外周血淋巴亚群变化情况，研究结果得出治疗组在外周血CD3+、CD4+及CD4+/CD8+下降程度明显低于对照组，且治疗组VEGF、TGF-β-1、MMP-9明显降低。综上，黄芪桂枝五物汤可通过多种靶点改善机体免疫功能，抑制癌细胞的增殖，起到辅助增加化疗疗效的作用。
2.1 乳腺癌术后上肢淋巴水肿
上肢淋巴水肿是乳腺癌患者行腋窝淋巴结清扫后最常见的并发症，西医尚无明显有效的治疗手段，仅能部分缓解水肿症状[11]。在中医概念中，乳腺癌上肢淋巴水肿可归于“水肿”“脉痹”范畴，因手术后脉络受损，伤及正气，气血运行不畅，水液运行失常，不通而痛，故出现肢体水肿及肿胀疼痛。常治以温阳利水、活血化瘀、和营通络之法。根据病情灵活运用黄芪桂枝五物汤的益气温阳通痹之功，在临床上能取得良好的疗效。孔佑虔等[12]观察加减黄芪桂枝五物汤治疗乳腺癌上肢淋巴水肿患者肢体肿胀程度的疗效，将61例乳腺癌术后上肢淋巴水肿患者分为对照组和治疗组各31人，治疗组在常规综合治疗基础上服用黄芪桂枝五物汤，经治疗分析观察组总有效率（96.77%）明显高于对照组（77.42%），且服用黄芪桂枝五物汤后肢体肿胀程度、疼痛程度及肩关节活动程度均有不同程度的改善和恢复。杨志峥等[13]将138例患者随机分为治疗组和对照组各69例，两组均使用弹力袖套等西医干预方式，观察组在此基础上使用黄芪桂枝五物汤合内消丸化裁以纱布浸泡药液湿敷水肿部位并辅以艾灸取穴肩髃、外关、曲池、列缺、肩髎、臂臑、水分、阴陵泉及阿是穴，结果显示治疗后14天观察组在上肢水肿改善情况、生活质量改善率、上肢周径方面明显优于对照组，治疗过程中观察组无不良反应，且未见水肿复发情况。刘柳[14]、左军[15]均使用黄芪桂枝五物汤合当归芍药散治疗乳腺癌术后上肢淋巴水肿，在总有效率、上肢功能及生活质量方面效果明显。综上，黄芪桂枝五物汤的使用能从降低肢体肿胀程度、改善关节活动度、缓解疼痛、减轻症状等方面显著改善乳腺癌术后上肢淋巴水肿患者的生活质量。
2.2 化疗相关周围神经病变
铂类、紫杉醇类、长春碱类药物等常常会出现床表现包括对称性烧灼感或刺痛感、感觉丧失和四肢末端麻木等一系列周围神经病变[16-17]。此类疾病可归类于中医的“血痹”，黄芪桂枝五物汤作为“血痹”的代表方剂在临床当中十分常用。网络药理学研究显示[18]黄芪桂枝五物汤可通过调节炎症反应和修复神经损伤在治疗化疗相关神经毒性中起到作用。相关实验研究显示[19]黄芪桂枝五物汤可以通过下调OCT2表达、上调ATP7A表达，减少背根神经节细胞铂蓄积，从而减轻神经毒性带来的症状。许炜茹等[20]观察黄芪桂枝五物汤加减治疗奥沙利铂所致周围神经病变气虚血瘀患者的疗效，将78例患者分为治疗组和对照组各39例，治疗组予黄芪桂枝五物汤加减日1剂分两次口服，对照组予口服甲钴胺片0.5 mg（每天三次），治疗4周后治疗组有效率为71.79%，大于对照组48.72%。能有效降低患者周围神经毒性的分级，减轻患者的相关症状，明显优于口服甲钴胺片。李东华等[21]回顾性分析83例使用紫杉醇+顺铂方案（TP方案）化疗的卵巢癌患者，观察组使用TP方案化疗+黄芪桂枝五物汤，对照组使用TP方案化疗+甲钴胺片，比较两组患者的神经毒性反应及化疗前后正中神经的运动神经及感觉神经传导速度，结果发现观察组的化疗后周围神经毒性反应分级，运动神经及感觉神经传导速度均优于对照组。孙鹏等[22]使用黄芪桂枝五物汤汤剂浸泡治疗化疗后周围神经毒性，结果有效率显著高于对照组。
2.3 手足综合征
手足综合征（hand-foot syndrome，HFS）和周围神经病变一样同属于抗肿瘤药物所致的周围神经毒性。其临床特征是对称分布的红斑、水肿伴或不伴水疱，以及手掌和足底糜烂、甚则有严重疼痛等[23]。临床上化疗药物如卡培他滨、氟尿嘧啶，靶向药物如阿帕替尼、瑞格非尼等均会引起手足综合征。手足综合征根据其临床表现在中医中亦归属于“血痹”范畴，又因其抗肿瘤药物所致又属于药毒。对于此类肢体疾病临床常用中药外治法，具有起效明显，操作简便，患者依从性好等特点。李志丹等[24]使用黄芪桂枝五物汤加味外用治疗乳腺癌术后卡培他滨化疗的手足综合征患者，治疗2周后患者手足麻木及疼痛明显减轻，皮肤破损处出现新生表皮。赵慧[25]将82例卡培他滨化疗患者分为2组，治疗组在卡培他滨化疗同时予黄芪桂枝五物汤加减外用，连续使用6个月后治疗组手足综合征发生率为37.50%，明显低于对照组的70.00%。
2.4 下肢静脉栓塞症
静脉栓塞症（venous thromboembolism，VTE）是一种静脉回流障碍性疾病，恶性肿瘤患者的凝血功能易呈现高凝状态，在下肢深静脉与肺两个部位最为常见[26]。下肢深静脉栓塞症的临床表现为一侧的肢体肿胀，疼痛和活动受限。在中医领域可归类为“脉痹”“股肿”，多因气血运行失畅，瘀血阻塞脉络所致[27]，相关证候研究表明[28-29]，肿瘤合并下肢深静脉血栓患者以气滞血瘀、气血亏虚证型居多。营卫气血周流不休是维持（血）脉络功能正常的重要条件。《伤寒论·辨脉法》云：“荣卫不通，血凝不流。”进一步则使脉络壅塞不通。临床上可从调和营卫出发治脉络之病变[30]。肿瘤患者由于长期消耗素体虚弱，往往会出现营卫失调。黄芪桂枝五物汤便是以通其卫阳敛其营阴的方式调和营卫，达到行瘀通脉之效。相关动物实验证明[31-32]，黄芪桂枝五物汤可延长凝血酶时间（thrombin time，TT）、凝血酶原时间（Prothrombin time，PT）和活化部分凝血活酶时间（Activated Partial Thromboplastin Time，APTT），并显著降低纤维蛋白原（Fibrinogen，FIB）含量，随着给药的时间的长度可通过降低血浆内血栓素B2（thromboxane B2，TXB2）与，6-酮前列腺素 F1α（6-ketoprostaglandinF1α，6-keto-PGF1α）水平来改善机体瘀血状态。赵远红教授[33]运用黄芪桂枝五物汤辨治肺癌下肢静脉血栓患者，方用黄芪桂枝五物汤合小青龙汤，用药4周后患者下肢肿胀明显减退，疼痛减轻，3月后复查静脉彩超示深静脉已无血栓。
2.4 骨转移相关癌性疼痛
30%～70%的恶性肿瘤会危及骨骼[34]，转移性疼痛是恶性肿瘤骨转移最常见的临床表现，临床上多用放疗、双磷酸盐及止痛药物来减轻疼痛症状。配合中药的干预可明显缓解疼痛，减少西医治疗的不良反应的发生率，提高患者的生活质量。唐倩等[35]纳入30例脊椎转移瘤患者，观察组使用黄芪桂枝五物汤联合放疗，治疗后观察组功能状态评分（Karnofsky Performance Scale，KPS）评分高于对照组，且不良反应发生率也少于对照组。张艳等[36]纳入48例恶性肿瘤骨转移患者，观察组在使用唑来膦酸的基础上予黄芪桂枝五物汤合独活寄生汤口服，连续服药9周后观察组的KPS较对照组升高、数字评价量表（Numerical Rating Scale，NRS）评分较对照组降低，差异具有统计学意义。
黄芪桂枝五物汤在肿瘤的治疗应用多以局部的疼痛，活动受限、感觉障碍为主，其病机离不开气血亏虚、血脉运行失常，加入外邪入络，导致局部不通及不荣而产生痹症。《诸病源候论》云：“血痹者，由体虚邪入于阴经故也。血为阴，邪入于血而痹，故为血痹也。”肿瘤疾病多为虚实夹杂之证，日久不愈及放化疗术后均使则正体气血亏损，气虚无力推动血脉则血脉痹阻；
血虚则筋脉失养，致营卫失和。凡气虚血滞、营卫失调之“痹证”均可用黄芪桂枝五物汤为基础方加减[37]。《医宗金鉴》云：“以黄芪固卫，芍药养阴，桂枝调和营卫，托实表里，驱邪外出，佐以生姜宣胃，大枣益脾，为至当不易之治也。”故临床上用此方可发挥“异病同治”的中医治疗特色。在肿瘤治疗中，黄芪桂枝五物汤可改善机体免疫功能、增加临床抗肿瘤疗效、减轻患者肿瘤治疗过程的毒副反应、提高患者的生活质量。
