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纪春敏，郑晓军，洪冠宇，王全兴
(泉州市中医院 内分泌科，福建 泉州 362000)
糖尿病性肾病(Diabetic kindney disease，DKD)是指由糖尿病引起的慢性肾脏病，临床表现为持续白蛋白尿或肾小球滤过率(GFR)低于60 mL/(min·1.73 m2)超过3个月，该病是发达国家和地区终末期肾病(ESRD)的首要原因[1]。多数学者从临床辨证论治上将DKD归属于中医“消渴”“水肿”等范畴[2]。研究发现肾、肝、脾、胃为糖尿病肾病的主要病位，其主要病性表现为虚实夹杂，体现为湿、热、痰、阴虚、气虚、血虚、阳虚[3]。
DKD不同病位、病性对DKD病理发展演变趋势的影响，与先天因素关系密切。研究发现在不同人群中存在一些基因与DKD易感性相关，早期识别这些基因对于早期干预DKD意义深远。其中浆细胞瘤异位基因(PVT1)作为唯一一个与肾脏疾病相关的长链非编码RNA，与DKD的发生发展密切相关[4]。PVT1可在糖尿病患者的肾小球系膜细胞中显著表达，下调PVT1可明显抑制肾小球系膜细胞的增殖[5-6]。另外，其还可通过上调miR-455表达，抑制高糖诱导的糖尿病肾病祖细胞损伤和凋亡[7]。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是一种多功能促炎细胞因子，与细胞凋亡、增殖、炎症和免疫调节等一些病理过程密切相关。横断面研究发现TNF-α基因rsl800629的A等位基因和AA基因型与糖尿病肾病风险显著相关[8-9]。本研究通过“证素辨证方法”、基因型检测技术，进一步研究DKD不同病位、病性形成与PVT1基因rs6918698及TNF基因rs1800629多态性的关系，旨在初步探讨DKD不同病位、病性形成的遗传学基础。
1.1 研究对象
收集2017年1月-2018年6月于泉州市中医院内分泌科治疗的DKD患者195例。同时对照组纳入本院体检中心健康患者134例。T2DM的诊断标准参照2017年2型糖尿病防治指南[8]。DKD的诊断标准参照2019年中国糖尿病肾病疾病防治临床指南[9]。排除标准：①年龄在30岁以下或70岁以上；
②合并其他严重并发症者，如高血糖高渗状态、糖尿病酮症酸中毒等；
③合并严重的心、肝等并发症；
④因其他因素导致ACR升高者，如泌尿系感染、发热、运动等；
⑤出现肾功能迅速恶化，但无持续蛋白尿者；
⑥导致继发性肾损害的其他疾病，如原发性肾小球疾病、高血压、心功能不全、血液病、自身免疫性疾病、肿瘤及药物等；
⑦精神病患者。所有研究对象彼此间无血缘关系，并且均为我市常住人群。本研究所有研究对象均签署知情同意书，且通过我院医学伦理委员会审核同意。
1.2 研究方法
1.2.1 中医证素提取 以《中华人民共和国国家标准·中医临床诊疗术语》为参照，依据“600常见症状的辨证意义”[10]，制订规范化四诊信息采集量表，进行四诊资料的规范化采集。病理要素和证素的确定参照朱文锋《证素辨证学》[11]，以加权阈值法，结合四诊信息在诊断中的权重确定。利用“中医健康状态辨识与咨询系统v1.0”完成证素积分计算。根据积分判定有无证素病理改变，其中0级指证素积分之和<70，判定基本无该证素病理变化；
70≤积分<100，归为1级(轻度病理变化)；
100≤积分<150，归为2级(中度病理变化)；
积分≥150，归为3级(重度病理变化)。各症状对某一证素贡献度之和达到100分通用阈值时，该证素得以诊断。
1.2.2 DNA提取 以患者空腹外周静脉血3 mL为检测标本，辅以中量全血基因组DNA提取试剂盒(DP2102，北京百泰克生物技术有限公司)提取基因组DNA。基因组DNA纯度和浓度的检测采用超微量紫外分光光度计(Nanodrop-2000，美国Thermo公司)进行，所有基因组DNA样本的纯度和浓度均满足实验要求。
1.2.3 PVT1及TNF基因多态性分析 本研究PVT1基因及TNF基因多态性检测，采用上海天昊生物科技有限公司自主专利研发的imLDRTM多重SNP分型试剂盒进行。
1.3 统计学方法
采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析。计数资料结果以例数表示。各基因型采用直接计数法计算。各组基因型频率的比较及各基因型证素分布采用R×C卡方检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。
2.1 DKD患者PVT1基因型与病位、病性证素R×C卡方检验分布
病位证素脾、肝、肾、胃在PVT1基因型CC、GC、GG的分布比例接近，差异无统计学意义(P>0.05)。病性证素痰、血瘀、湿热、阳亢、气滞、血虚、阴虚、阳虚在PVT1基因型CC、GC、GG的分布比例接近，差异无统计学意义(P>0.05)。但气虚在风险基因型GC上分布比例显著升高(P<0.01)。见表1、表2。
表1 DKD患者PVT1基因型与病位证素相关性分析
表2 DKD患者PVT1基因型与病性证素相关性分析
2.2 DKD患者TNF基因型与病位、病性证素R×C卡方检验分布
病位证素肝、脾、肾、胃在TNF基因型AA、GA、GG的分布比例接近，差异无统计学意义(P>0.05)。病性证素血瘀、湿、热、阳亢、气滞、气虚、血虚、阴虚、阳虚在TNF基因型AA、GA、GG的分布比例接近，差异无统计学意义(P>0.05)。但痰在风险基因GG上分布比例显著升高(P<0.05)。见表3、表4。
表3 DKD患者TNF基因型与病位证素相关性分析
表4 DKD患者TNF基因型与病位证素相关性分析
糖尿病肾病可导致尿毒症，严重危害人类健康，给公共医疗带来了巨大压力。临床发现DKD的发生并不局限于血糖或血压控制不达标的患者。研究表明，DKD具有强烈的遗传易感性，我们提出假设：DKD的疾病过程是否具有其特征的遗传易感性。一项家族聚集研究发现，在同样都有高发糖尿病的家庭中，一些家庭罹患DKD的风险大大提高，而另一些家庭却没有[11]。可见遗传因素在DKD的疾病进程中占据不容忽视的地位。近年来，通过全基因组关联分析(Genome wide associa-tion study，GWAS)发现了许多与DKD关联密切的基因和多态性位点。本课题研究前期成果发现PVT1基因rs6918698、TNF基因rs1800629与DKD的遗传易感性显著相关(另文发表)。但这两个基因与DKD的病位、病性形成、变化转归关系如何，尚缺乏系列报道。
本课题发现在病性证素上，与无气虚比较，气虚的分布比例在PVT1风险基因型GC上显著升高，差异具有统计学意义(P<0.05)。这提示PVT1风险基因GC可能是DKD患者多发气虚的遗传学基础之一。《素问·经脉别论》言：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行。”然消渴患者，虽多饮多食，但食入之品未能利用，反见神疲、虚胖、无力等正气虚象。正气亏虚，津液生化伐源，水谷精微运化失常，不能为脏腑提供能量。王向明等[12]研究认为肾脏能量供应是否充足影响着糖尿病肾病的病情进展，其将肾气虚比象于糖尿病肾病肾脏能量供应障碍，提出具有抗氧化应激、减轻线粒体损伤以及增进ATP合成的补气类中药可一定程度上使肾脏损伤得以改善。《圣济总录》云：“消渴日久，肾气受伤，肾主水，肾气虚衰，小便至甜，有膏”，从先天因素分析了消渴病肾病与肾气虚密切相关。肾主水、藏精，肾气虚，则气化失司，蒸腾乏源，水液失布，精关不固，发为水肿、蛋白尿。无论是先天不足，还是后天亏虚，气虚贯穿消渴病肾病的整个发病过程。临床辨证论治上，王震宇等[13]从552例糖尿病肾病患者中分析发现气虚为糖尿病肾病Ⅱ～Ⅳ期核心证型。远方教授认为虚是导致糖尿病肾小球动脉硬化的始动因素，在治疗消渴病肾病上，主张利用升清降浊法，以补中益气汤加味，重用黄芪及葛根为君药已达补中气、升清阳之效，临床收效显著[14-15]。《神农本草经》记载黄芪为补气圣药，古籍文献研究发现，补气药黄芪在糖尿病肾病中应用最多[16]。现代药理研究发现，黄芪中富含的黄芪多糖可使糖尿病肾病肾脏病理改变减轻，抑制肾间质纤维化，使肾功能改善。黄芪通过调节MMP-2/TIMP-2动态平衡，从而减少肾小球细胞外基质(ECM)的沉积，延缓肾纤维化进程[17]。
与非痰证相比，痰证在TNF风险基因GG的分布比例上显著升高(P<0.05)，提示携带GG风险基因的人群更容易兼夹痰证。消渴病机以本虚标实为主，临床生理演变过程中痰邪贯穿其中。《素问·奇病论篇》将消渴病机治法概括为“此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢转为消渴，治之以兰，除陈气也”。陈气实则脾胃运化失常所致的病理产物“痰邪”。痰作为病理产物，又是致病因素，其可使机体脏腑功能失调，是糖尿病重要的发病基础，如此恶性循环，变证丛生，成为糖尿病合并DKD的主要原因。痰饮致病，随气流窜至全身，无处不到，产生各种不同病变。《杂病源流犀烛·痰饮源流》说：“其为物则流动不测，故其为害，上至巅顶，下至涌泉，随气升降，周身内外皆到，五脏六腑俱有。”与丹溪所述“善治痰者，必先治气”不谋而合。王丽华等[18]拟祛痰通络方治疗糖尿病肾病大鼠，发现治疗后糖尿病肾病大鼠肾脏中内质网应激反应明显增强，可见，其肾脏保护作用的核心机制可能在于祛痰通络汤可有效降低内质网应激。
综上所述，特定体质的人群在某些证上的易患性升高，恰恰说明证存在一定的基因遗传学基础。陈可冀[19]认为以病证结合为法，中医药治疗DKD总体疗效优于单纯西药治疗。本研究发现DKD患者中气虚质及合并痰证人群具有典型的基因遗传多态性特点，一定程度阐释了不同证的形成与先天因素的相关性，也为临床遣方用药治疗DKD提供了基因遗传学依据。
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