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李江宁 唐波 杨昕 贺小俭 曹天柱
(长沙市第三医院，湖南 长沙 410015)
急性胰腺炎(Acute pancreatitis, AP)是一种急性炎症性疾病，其发病率在全球范围内逐年增加，重症急性胰腺炎(Severe acute pancreatitis，SAP)为全身性炎症反应促进了多器官功能障碍(Multiple organ dysfunction，MODS)的进展，最终表现为持续性器官衰竭伴脓毒血症，临床上约有25%的 AP患者最终发展为SAP患者，其死亡率为15%～20%[1]。早期SAP患者器官衰竭(24～72 h内)主要由类似严重脓毒症的无菌全身炎症主导，并由肠道的细菌移位引起的粘膜通透性增加和脂肪组织分泌促炎细胞因子和介质所驱动[2]，此外SAP患者因大面积胰头水肿导致胆总管胰内部分梗阻或并存胆总管结石，易出现肝功能异常和黄疸。内镜下逆行性胰胆管造影术(Endoscopic retrograde cholangio pancreatography，ERCP)是胰胆系统疾病的标准治疗方式，随着内镜技术的进步，ERCP已成为一种相对安全有效的手术方法，SAP 患者应尽早积极行ERCP术可降低病死率[3-4]。但单独的ERCP临床效果有限，且易发生术后并发症，因此积极的药物干预被认为是必要的[5]。血必净注射液为我院常用于治疗全身炎症反应的中药制剂，本研究拟评估血必净联合ERCP治疗对重症急性胰腺炎并发脓毒血症的临床疗效及对胃肠功能及炎症因子的影响，为临床治疗提供参考。
1.1 一般资料 选取2019年2月～2020年9月我院重症监护室接受住院治疗的SAP并发脓毒血症患者98例，采用随机数字表法分为观察组(n=50)和对照组(n=48)。
1.2 诊断标准 ①均符合《中国急性胰腺炎诊治指南(2019，沈阳)》[6]中对SAP患者的诊断标准。②中医辨证论治为肠胃实热证和(或)肝胆湿热证。
1.3 纳入及排除标准 纳入标准：①符合上述诊断标准，且为首次使用研究用药物。②以急性上腹部疼痛为主诉，且于发病后24 h内入院。③病员及家属知情并签署知情同意书。排除标准：①依从性差，不配合治疗的患者。②合并严重的肝肾脏器功能不全，胰腺癌患者。③疾病进展快且加重，无法完成研究的患者。④胰腺出血、胆管阻塞或近期曾使用抗凝药物的患者。本研究获医院伦理委员会审核同意。
1.4 治疗方法 两组患者入院后均给予常规疗法，包括严格禁食，抗感染、抑酸及抑酶，胃肠减压及解痉同时补充电解质等，密切监测患者的各项生命体征。对照组在常规治疗的基础上开展内镜介入治疗，首先在内镜下行诊断性ERCP，确定胆总管梗阻的具体位置、病变的性质同时明确其严重程度，基于此针对性开展内镜下十二指肠乳头球囊扩张术(Endoscopic papillary balloon dilation，EPBD)及十二指肠乳头括约肌切开术(Endoscopic sphincterotomy，EST)，在数字减影血管造影机(Digital subtraction angiography，DSA)的直视下开展股动脉穿刺，并经腹腔干动脉放置入导管后固定。密切监测患者的生命体征，在各项指标稳定的条件下对结石较大的患者开展机械碎石网篮碎石，结石较小患者直接开展网篮取石。观察组在对照组基础上静脉滴注血必净注射液(产品名：血必净注射液；
生产厂家：天津红日药业股份有限公司；
批准文号：国药准字Z20040033)，用100 mL生理盐水稀释100 mL的血必净注射液，于30～40 min内滴完，每天3次，连续治疗7 d。
1.5 疗效标准 参考《中国急性胰腺炎诊治指南(2019，沈阳)》[6]中SAP疗效标准。临床痊愈：患者的疾病症状及体征得到完全控制，实验室检查指标完全正常；
显效：患者的疾病症状及体征得到明显控制，实验室检查指标恢复至正常水平的80%以上；
有效：患者的疾病症状及体征得到初步改善，实验室检查指标恢复至正常水平的50%以上；
无效：患者的疾病症状及体征未见明显改变，实验室检查指标并未恢复。临床总有效率=(临床痊愈+显效+有效)/总例数×100%。
1.6 观察指标及检测方法 ①记录并统计两组患者住院时间、恢复正常体温时间、恢复自主排便时间、腹痛的缓解时间及腹胀的改善时间。②采集全血检测C反应蛋白(CRP)、白细胞(WBC)、血清淀粉酶(PAMY)水平。③对两组患者应用急性生理功能及慢性健康状况评分系统Ⅱ(Acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ评分)，患者评分越高表明症状越严重。④检测凝血4项，包括活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)和纤维蛋白原(FIB)。⑤采用流式细胞仪检测两组患者的T细胞、NK细胞及B细胞。⑥收集两组患者的血清，采用放射免疫法检测胃肠激素，包括胃泌素(GAS)、胃动素(MTL)，检测试剂购自北京北方生物技术研究所有限公司。⑦采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测两组患者血清中的细胞因子，包括白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白细胞介素-8(IL-8)，试剂盒购自abcam。
2.1 两组一般资料比较 两组患者在性别、年龄、体重、病程方面比较,差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。
表1 两组患者一般资料比较
2.2 两组临床疗效对比 治疗后，观察组患者的临床痊愈率(62.0%)显著高于对照组(37.5%)(P<0.05)，见表2。
表2 两组临床疗效比较[n(×10-2)]
2.3 两组症状缓解时间比较 治疗后，观察组患者的住院时间、恢复正常体温时间、恢复自主排便时间、腹痛的缓解时间及腹胀的改善时间显著短于对照组(均P<0.05)，见表3。
表3 两组患者症状缓解时间比较
2.4 两组实验室指标及APACHEⅡ评分比较 治疗后，两组患者血清PAMY、 CRP 、WBC水平及 APACHEⅡ评分均显著低于对照组，且观察组显著低于对照组(均P<0.05)，见表4。
表4 两组患者实验室指标及APACHEⅡ评分比较
2.5 两组凝血功能4项比较 治疗后，两组APTT、PT 、TT质量浓度显著低于治疗前，FIB质量浓度显著高于治疗前，且观察组APTT、PT 、TT质量浓度显著低于对照组，FIB质量浓度显著高于对照组(均P<0.05)，见表5。
表5 两组患者凝血功能4项比较
2.6 两组免疫功能比较 治疗前，两组患者的B细胞、NK细胞、T淋巴细胞亚群(CD4、CD8)及CD4/CD8值比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者B细胞、NK细胞、T淋巴细胞亚群(CD4+、CD8+)及CD4+/CD8+值显著高于治疗前，且观察组显著高于对照组(均P<0.05)，见表6。
表6 两组患者免疫细胞对比
2.7 两组胃肠激素比较 治疗前两组患者血清中的MTL、GAS水平无统计学差异(P>0.05)；
治疗后，两组患者血清中MTL水平显著高于治疗前，GAS水平显著低于治疗前，且观察组患者血清中MTL水平显著高于对照组，GAS水平显著低于对照组(均P<0.05)，见表7。
表7 两组患者胃肠激素对比
2.8 两组血清炎症因子水平比较 治疗前，两组患者血清中IL-6、IL-8及TNF-α水平比较无统计学差异(P>0.05)；
治疗后，两组患者血清中IL-6、IL-8及TNF-α水平显著低于治疗前，且观察组显著低于对照组(均P<0.05)，见表8。
表8 两组患者血清炎症因子水平比较
AP是最常见的需要紧急入院的胃肠道疾病，在高收入国家每年发病率为34/10万人[7-8]。大多数患者表现为轻度AP，但临床上约有20%的患者发展为中度AP或SAP，伴有胰腺或胰周组织坏死、器官衰竭及脓血，死亡率高达20%～40%[9-10]。SAP患者典型的临床特征[11]为：①上腹痛。②血清淀粉酶或脂肪酶(或两者)至少是正常上限的3倍。③影像学上与AP一致。④C-反应蛋白为判断炎症程度及预后的最佳指标。
中医角度认为SAP伴脓毒血症的病理性质为本虚标实，但以里、实、热证为主；
基本病机为腑气不通，脾胃运化失司，痰湿内蕴，郁久化热，久则血瘀、浊毒渐生，有形邪阻滞中焦，从而导致“腑气不通，不通则通”。因此活血化瘀方可通过抗凝作用改善SAP伴脓毒血症患者的临床症状。胡清甫等[12]研究表明SAP并发脓毒血症患者应用抗凝治疗临床疗效确切。林文利[13]研究证实局部应用枸橼酸抗凝技术可有效改善SAP的肾功能，且有效抑制患者的炎性反应。
血必净注射液为纯中药复方制剂，组方含有红花、赤芍、川芎、丹参、当归等名贵中药材的提取物，临床上常用于治疗炎性反应类疾病，并取得了公认的疗效[14-15]。该注射剂中的红花可活血化瘀，加快局部组织血流量，降低炎症反应的强度；
赤芍可活血化瘀，清热凉血；
川穹可祛风止痛，行气活血；
丹参可通经止痛，凉血消痈;当归可润肠通便，调节免疫力；
多项研究表明该注射剂中的丹参素、芍药苷、原儿茶醛、红花黄色素 A 、阿魏酸等活性成分，能够降低炎症反应且兼具调节免疫的功效[16-17]。本研究结果显示，血必净注射液联合ERCP治疗SAP伴脓毒血症患者的临床疗效、住院时间、恢复正常体温时间、恢复自主排便时间、腹痛的缓解时间及腹胀的改善时间均显著优于单纯手术组(P<0.05)，且观察组患者CD4+、CD8+淋巴细胞及CD4+/CD8+比值、B细胞、NK细胞显著高于对照组(P<0.05)，提示血必净注射液可改善SAP并发脓毒血症患者的免疫功能；
同时，观察组患者的APTT、PT 、TT质量浓度显著低于对照组，FIB质量浓度显著高于对照组(P<0.05)，提示血必净注射液联合ERCP可改善患者胰腺病灶的血液微循环，具有较好的抗凝作用。
AP的发病及进展与胰酶分泌的异常活跃相关[18-19]，SAP患者过度分泌的胰酶首先消化胰腺周围组织，诱导巨噬细胞激活并释放较多炎症介质[20-21]，TNF-α、IL-6、IL-8和IL-10是AP炎症发展过程中重要的炎性细胞因子标志物[22]。其中TNF-α是炎症反应的重要启动因子，可进一步诱导IL-6及IL-8的表达，导致机体炎症反应加重。IL-6可释放黏附因子及中性粒细胞，诱导胰腺细胞凋亡；
TNF-α和IL-8的水平与AP的严重程度有关，可作为AP的诊断指标[23-24]。SAP与血清IL-6水平升高有关,IL-6是判断AP严重程度的重要指标[25]。本研究结果表明，血必净注射液联合ERCP治疗SAP伴脓毒血症患者可显著降低患者PAMY 、CRP、WBC及APACHEⅡ评分水平，与对照组相比差异具有统计学意义(P<0.05)。同时，与对照组相比，观察组患者的IL-6 、IL-8及TNF-α水平显著降低(P<0.05)；
提示血必净注射液联合ERCP可降低患者的炎症反应强度，加速疾病状态的恢复。
胃肠屏障功能障碍是SAP患者共有的特征，胃肠激素直接参与SAP胃肠功能障碍的生理及病理过程，胃肠功能的改善有益于疾病的控制及预后，胃动素主要分布于小肠，主要调节小肠在非消化期存在的周期性移行性复合运动，胃泌素通过刺激胰液、胆汁和肠液分泌参与疾病的进展[26]。本研究结果表明，血必净注射液联合ERCP可改善SAP伴脓毒血症患者的激素水平，观察组患者血清中MTL水平显著高于对照组，GAS水平显著低于对照组。
血必净注射液联合ERCP治疗重症急性胰腺炎并发脓毒血症疗效确切，可改善患者临床症状及胃肠功能，缩短住院时间，降低炎性反应，且兼具免疫调节功效，对后续临床应用具有一定的参考意义。
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