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张慧娟 韩秀迪 刘学东
青岛市市立医院呼吸与危重症医学科266000
支气管扩张症是以 “慢性气道感染-炎症-纤毛黏膜受损-结构性肺损伤”为恶性循环的慢性化脓性感染疾病[1]。慢性气道感染使支气管扩张症患者气道上皮细胞释放促炎因子 (IL-8、肿瘤坏死因子α等)募集中性粒细胞,释放弹性蛋白酶、基质金属蛋白酶等损伤上皮细胞、减弱纤毛运动并促进杯状细胞分泌黏液,进而加重慢性气道感染和炎症[2]。控制慢性气道感染是打破恶性循环的关键。此外,感染也是支气管扩张症急性加重的首要原因,导致肺功能和生活质量下降,住院率和病死风险增加[3]。长期应用抗生素是指≥3个月的抗生素疗程,近年研究显示长期应用抗生素对于根除铜绿假单胞菌 (Pseudomonasaeruginosa,PA)、减少急性加重、改善临床症状和生活质量方面具有重要作用。2019年英国胸科协会指南[3]建议:(1)新分离出PA 的支气管扩张症患者需长期应用抗生素根除PA,一线治疗方案:口服环丙沙星 (500～750 mg,2次/d)2周,继之吸入抗生素 (多黏菌素/妥布霉素/庆大霉素)3个月;二线治疗方案:静脉注射抗PA 的β-内酰胺类+氨基糖苷类2周,然后吸入抗生素3个月。(2)急性加重≥3次/年的支气管扩张症患者需长期应用抗生素治疗。无PA 感染者:首选口服大环内酯类 (阿奇霉素/红霉素250 mg,3次/周),非结核分枝杆菌感染除外,若无效或不耐受换用多西环素或吸入抗生素;慢性PA 感染者:首选吸入多黏菌素抗生素,次选庆大霉素,若不耐受换用口服大环内酯类,效果欠佳可联合口服大环内酯类。(3)急性加重≥5次/年的患者应考虑周期性静脉抗生素治疗。
目前国内尚无支气管扩张症长期应用抗生素的大型多中心前瞻性研究报道,现主要介绍长期应用抗生素对支气管扩张症的有效性和安全性研究进展,以指导临床前瞻性研究和实践。
支气管扩张症患病率近年在世界范围内呈上升趋势,英国2004-2013 年女性患病率增至566.1/10 万,男性患病率增至485.5/10 万[4]。美国2000-2007 年支气管扩张症患病率每年增加8.7%[5];2009-2013 年美国支气管扩张症患病率增至139/10万,年发病率约为29/10万[6]。我国支气管扩张症的流行病学研究仍较滞后,2002-2004年对7个省市≥40岁人群的问卷调查显示支气管扩张症患病率为1.2%,男性1.5%,女性1.1%[7]。我国对三甲医院呼吸内科住院患者的疾病组成调查发现支气管扩张症位居第三位,在住院患者疾病构成比中占5.2%～13.8%,并且呈逐年升高趋势[8-9]。
2.1 根除治疗疗效 根除PA 2019年英国胸科协会指南建议对新分离出PA 的支气管扩张症患者进行根除PA 治疗[3]。PA 感染是支气管扩张症患者急性加重、住院及病死风险增加的独立危险因素[10]。Meta分析显示PA 感染使支气管扩张症患者病死风险增加3倍[11]。近年研究显示根除PA 可显著降低急性加重频率和住院率[12-14]。Pieters等[14]对60例痰中首次分离出PA 的支气管扩张症患者进行根除治疗,痰培养PA 清除率6个月为73%,3年为42%,急性加重比例显著降低。Orriols等[13]对新分离出PA 的支气管扩张症患者给予静脉抗生素2周,继之吸入妥布霉素(300 mg,2次/d)或安慰剂3个月,治疗组第1、12个月PA 清除率分别为90.9%、54.5%,显著高于对照组(76.5%、29.4%),急性加重和住院频率显著下降。最近一项前瞻性研究对48例慢性PA感染(分离≥2次,间隔＞3个月)患者行根除治疗,第3、6、9、12个月的PA 清除率分别为61.2%、50.7%、43.3%、40.3%,加重频率、住院率均较治疗前减少[12]。慢性PA 感染根除率较低,且持续时间较短,目前指南不推荐进行根除治疗[3,12]。
2.2 降低急性加重频率 2019年英国胸科协会指南建议急性加重≥3次/年的支气管扩张症患者长期应用抗生素治疗[3]。支气管扩张症患者平均每年的急性加重次数为1.5～6.5次[15]。急性加重＞2次/年对患者肺功能、生活质量下降具有重要影响,长远可能导致病死风险增加[16]。近年研究显示长期口服/吸入抗生素可减少急性加重频率,延长首次加重时间。Wong 等[17]研究显示长期口服阿奇霉素(500 mg,3次/周),6个月随访中治疗组人均急性加重频率下降近3倍 (0.59比1.57)。Murray等[18]对支气管扩张症患者雾化吸入庆大霉素 (80 mg,2次/d)12个月的随访中,治疗组急性加重频率较对照组明显降低 (0 比1.5),首次加重时间也明显延长 (120 d 比61.5 d)。另一项对慢性PA 感染支气管扩张症患者吸入多黏菌素 (100 万/次,2次/d)的随机对照试验中,治疗组首次加重时间也明显长于对照组 (168 d 比103 d,P=0.038)[19]。近年研究显示吸入环丙沙星干粉也可减少加重频率、延长首次加重时间[20]。
2.3 改善临床症状和生活质量 支气管扩张症的治疗目标是减少急性加重次数,改善患者临床症状和生活质量[3]。Diego 等[21]研究发现患者口服阿奇霉素 (250 mg,3次/周)3个月痰液量较前减少4倍 (2.1 ml比8.9 ml)。刘楠等[22]研究 (n=104)显示口服阿奇霉素 (250 mg,1次/d)12个月,患者痰液性状、痰液量和改良版英国医学研究委员会呼吸问卷评分均显著改善。在刘积锋等[23]研究中,支气管扩张症患者口服罗红霉素 (150 mg/d)治疗,6个月后的生活质量评分较对照组显著改善 [(42±12)分比(56±15)分]。Haworth等[19]研究对支气管扩张症患者持续吸入多黏菌素6个月,治疗组26周圣乔治呼吸问卷评分 (St.George"s Respiratory Questionnaire,SGRQ)显著改善 (下降10.5 U),但治疗早期无明显改变。在吸入庆大霉素试验中,第3、6、12个月治疗组SGRQ 评分改善≥4分占比例 (78.2%、81.8%、87.5%)均显著高于对照组(31.8%、34.7%、19.3%)[18]。相关研究显示吸入环丙沙星、妥布霉素对改善临床症状和生活质量方面未见明显作用[13,24]。
3.1 耐药细菌比例上升 我国2011-2016年对881例肺炎链球菌进行耐药分析显示,大环内酯类耐药率达92%以上,青霉素耐药率为52%[25]。Altenburg等[26]研究中,阿奇霉素治疗12个月,流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌的耐药率为88%。Serisier等[27]研究显示长期口服红霉素的患者口咽链球菌耐药比例增加27.7%。Meta分析显示长期吸入抗生素耐药菌的感染风险增加近2倍,尤其对喹诺酮类药物耐药风险较高[28]。研究显示吸入环丙沙星增加 PA 的最小抑菌浓度 (minimal inhibitory concentration,MIC)MIC50 (0.5～1 mg/L)和MIC90(4～6 mg/L)[29]。在吸入妥布霉素的试验中耐药菌比例虽无增加,但治疗组2例患者出现新生细菌 (嗜麦芽窄食单胞菌1例,木糖产碱杆菌和恶臭假单胞菌1 例)[13]。在吸入庆大霉素和多黏菌素的试验中未发现耐药发生[18,30]。
3.2 不良反应发生率增加 长期口服阿奇霉素的患者腹痛、腹泻、恶心等胃肠道反应发生率明显增加 (40%比5%)[26]。一项分析大环内酯类药物心血管安全性的研究显示,红霉素、克拉霉素可能增加心肌梗死发生风险[31]。阿奇霉素有关的心血管不良反应包括Q-T 间期延长、心律失常,多发生在老年高危患者[32-33]。对于大环内酯类药物的心血管安全性评价需进一步的研究分析。Yang 等[34]的meta分析显示吸入抗生素存在较高的喘息 (24.0%)和支气管痉挛 (9.2%)不良反应。长期吸入环丙沙星试验中,骨骼肌肉系统不良事件的发生率显著高于对照组 (20%比12%),主要为关节疼痛、关节炎等[20]。喹诺酮类药物其他不良反应包括Q-T 间期延长、跟腱损伤或精神异常等[35-36]。吸入氨曲南药物呼吸困难不良反应明显,并且治疗组7.0%的患者发生严重的生命安全相关不良事件[37],2019年英国胸科协会指南不建议应用。
长期应用抗生素对于根除PA、减少急性加重、改善临床症状和生活质量方面均具有重要作用,但在治疗中可能会导致耐药细菌、新生细菌和不良反应发生率增加,经济成本较高和患者依从性差等问题。国内对于长期应用抗生素尚缺乏多中心前瞻性研究,目前支气管扩张症治疗仍偏重于急性加重期应用抗生素治疗,对于稳定期管理缺乏重视。反复的急性加重势必导致静脉抗生素应用频繁、细菌耐药风险增加、肺功能和生活质量下降,长期可能导致病死风险增加。长期应用抗生素对减少急性加重、改善临床症状等方面具有显著的临床效益,但仍需进一步探讨其耐药和不良反应发生率问题。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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