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李甜甜，袁晶
妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）指妊娠前未有，妊娠24～28 周确诊的以胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）为主要特征的疾病[1]。由于目前对GDM 的临床诊断方法过于单一，且部分孕妇因在妊娠24～28 周存在剧烈呕吐等原因难以行口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT），GDM 的诊断难度通常较大。2019年世界卫生组织调查显示全球GDM 的发病率约为14%[2]，且仍在不断升高，引发的公共健康问题日益显著。近年对GDM 机制的研究不断加深，但迄今为止GDM 的发病机制尚未完全阐明。有研究者发现GDM 不仅存在糖代谢的改变，往往也伴随着脂代谢的改变。GDM常表现为相关母体脂肪组织功能障碍，如脂质分解增加、母体三酰甘油（triglyceride，TG）水平升高、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）及胆固醇水平降低等[3]。有研究认为孕妇脂代谢异常可能与肥胖和葡萄糖代谢紊乱（特别是IR）有关[4]。正常妊娠从妊娠中期开始即出现IR，妊娠晚期进一步加重[5]，致使异常的IR 难以被发现。此外，脂代谢异常会增加GDM 的患病率。血脂指标随妊娠期雌、孕激素变化发生相应的改变，血脂指标变化超过某一范围就会增加妊娠期并发症的发病率，但对于不同妊娠期生理性血脂范围的改变无明确界定，加之血脂改变增加GDM 患病率的机制也并不清楚，因此了解并掌握不同孕期血脂指标的变化，了解血脂异常与GDM的关系及机制对GDM 的预防、诊断和治疗有重要意义。现对正常妊娠时血脂水平的改变及血脂改变与GDM 发病风险的关系进行阐述。
妊娠早期和妊娠中期雌激素、孕酮和胰岛素等浓度增加，激素的激增促进IR 的产生。IR 促进内源性葡萄糖的产生和储存脂肪的分解，导致血糖和游离脂肪酸（fatty acid，FA）浓度升高[6]，致孕妇正常脂质代谢紊乱，使脂质沉积。妊娠期FA 合成和脂蛋白酯酶活性增强，促进细胞摄取循环中的TG，使FA、TG、总胆固醇（total cholesterol，TC）和磷脂的水平逐渐升高，并一直持续到妊娠晚期[7]。孕妇体内雌、孕激素水平的增加也会使IR 增强，更有研究表明在妊娠中期胎盘来源的激素会重新编程母亲的生理机能，导致IR 进一步加重[8]，这些都会使母体自身对胰岛素的敏感性降低，使血糖水平升高，而长期高血糖可使脂蛋白酯酶的活性下降，肝脂肪酶的活性增加，使母体血脂和脂蛋白代谢发生一系列改变，进而导致TC、TG、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）水平升高，医学上将此称为生理性高血脂状态[9]。妊娠期血脂水平在正常范围内的升高可以满足母体和胎儿的生理需要，其目的是促进胎儿的生长发育，但当其超过正常生理水平上限时，被称为病理状态。妊娠期病理性脂质代谢可导致GDM、妊娠期高血压疾病、子痫前期、胎膜早破、早产和巨大儿等不良妊娠结局。
过去通常认为血脂水平升高是妊娠期正常生理性改变，没有临床意义，所以也没有准确的检测时间节点。但随着GDM 发病率的不断升高，研究者对GDM 发病机制的研究也不断深入，认识到了掌握妊娠期生理性血脂水平范围的重要性。在国内目前尚无妊娠期高脂血症的诊断标准，大量研究者只是针对血脂指标与GDM 的相关性进行了初步的研究，对于高脂血症的诊断标准仍需大数据进一步分析，目前常用《中国成人血脂异常防治指南（2016年）修订版》中的诊断标准来评判妊娠期血脂的改变。满足以下任何一项指标异常即可称为脂代谢异常：①TC≥6.22 mmol/L，②TG≥2.32 mmol/L，③LDL≥4.12 mmol/L，④HDL≤1.04 mmol/L[10]。由于妊娠期孕妇和胎儿对高脂的需求，血脂指标可在一定范围内升高，因此将以上血脂指标作为妊娠期血脂异常的诊断指标并不精准。国外研究表明，血脂水平从孕9～13 周开始升高，孕31～36 周达高峰，产后24 h 下降，产后4～6 周恢复正常[11]，可以看出血脂水平是波动变化的，并非为单一方向的改变。Shen 等[12]发现妊娠期高水平的TG和GDM 风险增加都与妊娠期体质量增加有关。以上研究通过单一的血脂指标判断脂代谢异常缺乏严谨性。国内有研究表明妊娠早、中、晚期，正常的血脂指标范围分别为：TG＜1.18、2.46、3.25 mmol/L；
TC≤4.93、7.17、7.02 mmol/L；
HDL ≥1.75、1.75、1.65 mmol/L；
LDL≤2.33、4.99、5.17 mmol/L[13]。但以上指标并不能排除可能受地域、标本数量、妊娠期体质量的增加及妊娠周数等因素的影响，因此各地域应建立各自的妊娠期正常血脂水平的参考值，以便更早地发现脂代谢异常，更好地预防GDM 的发生。
妊娠期激素水平变化和IR 导致各个系统出现异常。脂代谢的改变意义重大，不仅会导致妊娠期血压升高，通常还会使妊娠期血糖水平发生改变。既往研究得出脂代谢紊乱与GDM 之间存在相关性，但未能反映脂代谢的复杂性。Furse 等[14]用脂质组学方法对孕15～18 周孕妇静脉血中的有机可溶性部分（脂质、甘油酯和甾体）进行研究发现，至少在确诊GDM前10 周，脂质和TG 代谢就已经发生了改变，这表明患者多数在确诊GDM 前就已经出现了脂代谢紊乱。另有研究表明病情严重、需要使用胰岛素的女性，其可能在妊娠早期就已经出现了亚临床症状或已有血脂代谢异常。此外，对GDM 患者进行干预后，GDM 患者与正常妊娠者脂代谢产物浓度差缩小，推测这可能归因于对GDM 的治疗，以上都表明了脂质代谢物在GDM 中有潜在的病因学作用[14-15]。
2.1 HDL、载脂蛋白A-1（Apolipoprotein A-1，ApoA-1）与GDM 患病风险的关系Mancuso 等[16]观察132 例至少具备1 种GDM 危险因素的受试者发现，HDL 水平与空腹胰高血糖素之间存在明显的负相关。为了更好地理解HDL 和ApoA-1 对血浆胰高血糖素调节的作用，Mancuso 等[16]又将18 只小鼠分为3 组，连续3 d 向小鼠腹腔注射HDL、ApoA-1、同体积的盐水（对照组），在第3 天，用胰岛素（0.75 U/kg）对所有小鼠进行急性低血糖刺激，并在基础条件下和使用胰岛素后30 min 测量循环胰高血糖素含量。3 组小鼠的基础胰高血糖素水平比较差异无统计学意义，对照组胰高血糖素水平在胰岛素诱导致低血糖时比未注射胰岛素时增加了47%；
与对照组相比，注射HDL 和ApoA-1 小鼠的胰高血糖素只增加了15%和24%，表明HDL 和ApoA-1 可能在调节胰高血糖素分泌中起重要作用。另有研究表明，ApoA-1 是HDL 的主要蛋白成分，可增加胰腺β 细胞的胰岛素合成和分泌[17]。HDL 作为细胞胆固醇的主要受体，对维持正常血脂水平很可能起到重要作用，而HDL 可抑制β 细胞凋亡，促进β 细胞存活。总结以上研究发现孕妇HDL、ApoA-1 降低时GDM 的患病风险会增加。
2.2 TG、TC 与GDM 患病风险的关系有研究表明，妊娠早期高三酰甘油血症与IR 和β 细胞功能障碍密切相关。高三酰甘油血症女性妊娠早、中期葡萄糖平均水平较高，提示妊娠早期TG 升高的孕妇患GDM 的风险增加[18]，GDM 的发病风险与妊娠期血清TG 水平的异常升高呈正相关。有研究发现孕14～19周的孕妇血脂异常升高，早于糖耐量异常，此结论有助于发现并预防高血脂导致的GDM，因此妊娠早中期监测TG 十分有意义，此项检查有利于降低GDM的发病率[19]。更有研究通过统计分析表明TG 和TC可作为预测GDM 发病的独立影响因素。然而，另有研究表明妊娠早期TC、低密度脂蛋白胆固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-c）与GDM 发病风险无关（P＞0.05）[18]，这可能是因为单一的血脂指标预测GDM 缺乏可靠性，也可能与患者的个体差异、统计学方法、标本数量、地域、种族、原发性疾病等多种变量因素有关[20]，因此在做此类研究的统计分析时应尽可能排除影响因素，如妊娠前体质量指数（body mass index，BMI）和妊娠期体质量的增长等。
2.3 TG/HDL-c 比值与GDM 患病风险的关系近年有研究认为，单一的血脂指标可能不是预测GDM的可靠依据。Wang 等[21]发现整个妊娠期，GDM 组TG浓度、TG/HDL-c 比值高于正常妊娠组，HDL-c 浓度低于正常妊娠组；
而GDM 组和正常妊娠组在妊娠第1、2、3 个月的TC 和LDL-c 浓度比较差异无统计学意义（P＞0.05）；
Logistic 回归分析显示，GDM 组妊娠早期TG/HDL-c 比值较正常妊娠组高；
TG/HDL-c 比值可以在妊娠早期预测GDM 的患病风险（OR=1.466，95%CI：1.129～1.904，P=0.036）。可见监测血脂状况可能对预测GDM 的发病风险存在一定的价值，TG/HDL-c 比值对GDM 诊断的敏感度为79.07%，特异度为78%[22]。妊娠期脂代谢异常将会导致孕妇空腹血糖水平、IR 指数及GDM 的发病风险升高[23]。另有研究提出TG/HDL-c 可作为IR 的替代标志物用于预测GDM 的发展，表明个体的代谢状况[24]。
美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）对GDM 的诊断标准为孕24～28 周行75 g OGTT，空腹、服糖后1 h、服糖后2 h 血糖分别小于5.1 mmol/L、10.0 mmol/L 和8.5 mmol/L，任何一个数值高于临界值均诊断为GDM[25]。妊娠早期GDM 通常无症状，也无确诊方法，一般于妊娠中期依靠OGTT 确诊。迄今为止，GDM 的发病机制仍未明确，但大量文献表明GDM 可能与遗传、环境、饮食等多因素有关，GDM 是由多种因素共同参与导致的。目前普遍认同IR 为其发病的主要因素，IR 导致脂肪细胞膜上受体对胰岛素敏感性降低，对脂肪分解过程的抑制作用减弱，导致FA 生成增多[26]，由于肝脏TG 的合成物FA、葡萄糖的增加和极低密度脂蛋白（very low-density lipoprotein，VLDL）组成成分中TG的清除减少，这都导致GDM 孕妇TG 含量明显增加。GDM 孕妇由于自身缺乏肝脏胰岛素致敏物质，当糖原代谢超过肝脏代谢能力时，糖原无法储存于肝脏；
另有研究表明GDM 患者因存在IR，导致激素敏感型脂肪酶活性增强，脂肪动员加强，血脂水平异常增高[27]，以上都表明糖代谢异常将导致严重的血脂代谢紊乱[28]，糖代谢异常程度越重，血脂代谢紊乱程度也会越严重。研究表明妊娠晚期GDM 患者血清TG、TC、LDL-c 水平与OGTT 的异常程度呈正相关，血清HDL-c 水平与OGTT 的异常程度呈负相关[29]，血脂水平不同程度的改变会导致不同的妊娠结局和妊娠期并发症。研究认为妊娠中期TG/HDL 及LDL/HDL 比值可作为妊娠中期脂代谢的监测指标用于预测GDM 病情的严重程度。这表明了选择血脂指标并明确血脂水平改变范围的重要性，以更好地监测GDM 的病情发展[30]。
虽然很多学者已证实血脂改变会增加GDM 的患病风险，但妊娠期血脂水平的改变与GDM 的病理生理机制迄今尚不清晰，但可了解到血脂异常升高早于糖耐量异常，具有GDM 患病高危因素者，可于妊娠早期开始密切监测并控制其血脂水平，特别是TG、TG/HDL-c 异常升高及HDL、ApoA-1 降低的患者，因为这些情况下GDM 的患病风险都可增加；
妊娠中期TG/HDL 比值的敏感度及特异度较高，可用其预测GDM 病情的严重程度，而控制已确诊GDM 患者的血脂水平对控制其病情的严重程度十分有益。
明确GDM 病理性血脂水平的定义及其发病机制，可以为GDM 的预防、诊断和治疗提供更好的理论基础，从而降低GDM 发病率，提高生育质量，降低母婴损害。妊娠期为满足母体及胎儿的生理需求，会呈现生理性高脂状态，但如何定义“生理性高脂状态”？血脂水平的正常范围为多少较合理？多少可定义为病理性改变的警醒值？究竟是血脂水平的改变增加了GDM 的患病风险，还是GDM 使脂代谢发生变化？这些尚有待于大量的数据统计及精准的试验验证。目前由于数据的统计过于笼统、混乱，存在较多的干扰因素，较多的变量尚未细化，如对血脂指标监测的选择，监测的时机，妊娠期并发症及合并症的处理，对孕前BMI 干扰的排除，妊娠期患者体质量的增长程度、地域、年龄、单胎还是多胎等，这都使明确妊娠早期血脂水平改变与GDM 之间的关系存在一定的难度。但较早发现并改善病理性血脂升高，可在很大程度上改善脂代谢紊乱，降低妊娠期脂代谢导致的GDM 的患病风险。
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