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张娅琴，吴 凡，黄 婷，付婷婷
(1.海南省妇女儿童医学中心新生儿科，海口 570000;2.海南省妇女儿童医学中心肾病科，海口 570000;3.海南省妇女儿童医学中心重症医学科，海口 570000)
激素耐药型肾病综合征治疗棘手且并发症多发，临床治疗困难，目前尚无统一治疗方法，相关指南推荐对激素耐药型肾病综合征使用多药联合治疗[1-2]。目前，临床多使用他克莫司联合小剂量糖皮质激素治疗激素耐药型肾病综合征，多项研究证实，该方案可改善患儿缓解率，药品不良反应(adverse drug reactions,ADRs)小，但部分患儿仍存在复发情况[3-4]。西罗莫司是一种新型免疫抑制剂，可抗组织增殖及纤维化，由于其无肾毒性被广泛用于器官移植患者中，以代替有肾毒性的钙调磷酸酶抑制剂[5]。西罗莫司在激素耐药型肾病综合征患儿中的应用效果已被少数研究报道[6]，但其联合他克莫司、小剂量糖皮质激素的三联用药方案的效果和安全性仍存在疑问。为此，本研究观察他克莫司联合小剂量糖皮质激素及小剂量西罗莫司的三联方案治疗儿童激素耐药型肾病综合征的效果。
1.1 一般资料 选取海南省妇女儿童医学中心2018年1月至2019年1月收治的激素耐药型肾病综合征患儿。患儿纳入标准：年龄3～14岁；
符合激素耐药型肾病综合征诊断[1]；
监护人知晓研究内容并签署知情同意书；
均具有明确肾脏病理诊断。排除标准：对研究药物过敏者；
存在其他肾脏疾病者；
患肿瘤、自身免疫性疾病、血液系统疾病的患儿；
临床资料不全者；
患糖尿病者；
膀胱输尿管反流者；
单肾脏者；
活动性感染者；
持续性胃肠道耐受不良者；
利尿剂、钙离子通道阻滞剂、受体拮抗剂等药物使用者。共60例激素耐药型肾病综合征患儿进入研究，根据随机数字表法将患儿分为三联组和两联组，每组30例。三联组男18例，女12例，年龄3～12岁，平均年龄(8.2±2.3)岁，病理诊断：系膜增殖性肾小球肾炎14例，IgA肾病7例，膜增殖性肾小球肾炎6例，局灶性节段性肾小球硬化3例，病程1.2～5.0年，平均病程(2.9±0.9)年，降蛋白药物血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)使用者3例，降血压药物使用者1例；
两联组男17例，女13例，年龄3～14岁，平均年龄(8.3±2.4)岁，病理诊断：系膜增殖性肾小球肾炎13例，IgA肾病8例，膜增殖性肾小球肾炎7例，局灶性节段性肾小球硬化2例，病程1.3～5.2年，平均病程(3.0±0.9)年，降蛋白药物ACEI使用者2例，降血压药物使用者1例。两组患儿上述资料间差异均无统计学意义(P>0.05)，组间存在可比性。
1.2 治疗方法 两联组接受他克莫司联合小剂量糖皮质激素治疗：泼尼松(醋酸泼尼松片，批号21012331，国药准字H33021207，浙江仙琚制药股份有限公司)初始剂量2 mg·kg-1·d-1连续口服8周，逐渐减量为隔日2 mg/kg服用4周，每隔2～4周减量，12个月后停止服药。他克莫司(他克莫司胶囊，批号322101，Astellas Ireland Co.,Ltd.)初始剂量0.1～0.15 mg·kg-1·d-1连续口服1周，1周后监测血药浓度，根据血药浓度及尿蛋白情况调整他克莫司剂量，使其血药浓度维持在5～10 μg/L，连续服用10个月后逐渐减量，使血药浓度维持在2～5 μg/L，12个月后停止服药。三联组接受他克莫司联合小剂量糖皮质激素及小剂量西罗莫司治疗，小剂量糖皮质激素使用方法同两联组，他克莫司初始剂量减少为0.5～0.1 mg·kg-1·d-1连续口服1周，1周后监测血药浓度，根据血药浓度及尿蛋白情况调整他克莫司剂量，使其血药浓度维持在3～6 μg/L，连续服用10个月后逐渐减量，使血药浓度维持在1～3 μg/L，12个月后停止服药。西罗莫司(西罗莫司片，Pfizer Ireland Pharmaceuticals)初始剂量为0.1 mg·kg-1·d-1连续口服1周，1周后监测血药浓度，根据血药浓度及尿蛋白情况调整西罗莫司剂量，使其血药浓度维持在3～7 μg/L，连续服用10个月后逐渐减量，使血药浓度维持在1～3 μg/L，12个月后停止服药[7]。
1.3 观察指标
1.3.1 肾功能和血脂 治疗前及治疗3、6、12个月后观察肾功能、血脂水平(总胆固醇)。肾功能指标包括肾小球滤过率、校正肌酐清除率(CCr)、24 h尿蛋白。
1.3.2 治疗效果[7]完全缓解指肾功能、血脂和尿常规检查结果均恢复正常，水肿消失；
部分缓解指除外完全缓解和未缓解；
未缓解指肾功能、血脂和尿常规检查结果均未改善或加重。缓解=完全缓解+部分缓解。于治疗6个月和12个月分别评估治疗效果。
1.3.3 ADRs 纪录治疗1年期间ADRs发生情况。
1.3.4 复发情况 复发指完全缓解或部分缓解后再次出现24 h尿蛋白≥3.2 g。
2.1 肾功能和血脂比较 治疗前两组患儿肾小球滤过率、CCr、24 h尿蛋白及总胆固醇差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗3个月后，两组患儿肾小球滤过率、CCr、24 h尿蛋白及总胆固醇差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗6、12个月后，三联组患儿24 h尿蛋白、总胆固醇低于两联组，肾小球滤过率、CCr高于两联组，差异均存在统计学意义(P<0.05)。与治疗前比较，两组治疗3、6、12个月的肾小球滤过率、CCr、24 h尿蛋白及总胆固醇均显著改善(P<0.05)，见表1。
表1 两组患儿治疗前后肾功能和血脂变化Table 1 Changes of renal function and blood lipids before and after treatment in the two groups
2.2 治疗效果比较 治疗6个月后，两组患儿总缓解率差异无统计学意义(93.33%vs80.00%，P>0.05)，治疗12个月后，三联组总缓解率显著高于两联组(90.00%vs66.67%，P<0.05)，见表2。
表2 两组患儿治疗6个月和12个月的疗效比较Table 2 Efficacy of the two groups after 6 and 12 months of treatment (n=30)
2.3 ADRs比较 治疗期间两组ADRs发生率差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。
表3 两组患者药品不良反应比较Table 3 Comparison of adverse drug reactions between the patients in the two groups [n=30,例(%)]
2.4 复发情况比较 治疗2年后，三联组3例复发，两联组11例复发，组间比较复发率差异有统计学意义(10.00%vs36.67%，P<0.05)。
肾病综合征是儿童各年龄段常见的肾小球疾病，特点是大量蛋白尿、低白蛋白血症、外周水肿和高脂血症[8]。根据对皮质类固醇治疗的最初反应，儿童肾病综合征通常分为类固醇敏感性肾病综合征和类固醇抵抗性肾病综合征，即激素耐药型肾病综合征[1]。激素耐药型肾病综合征患儿大量蛋白质流向系膜，导致肾小球硬化症，可造成慢性肾功能衰竭，部分激素耐药型肾病综合征患儿病情会迅速发展，可发展为终末期肾脏疾病[9]。为了避免这种进展，临床已经采用了几种不同的治疗方案(环磷酰胺、环孢素、他克莫司、糖皮质激素等)，但治疗结果差强人意[1]。
本研究采用他克莫司联合小剂量糖皮质激素及小剂量西罗莫司的三联方案治疗儿童激素耐药型肾病综合征，结果显示治疗6、12个月三联组总胆固醇、24 h尿蛋白显著低于两联组，肾小球滤过率、CCr显著高于两联组，提示三联方案较传统两联方案显著改善了肾功能和血脂水平。此外，三联组治疗12个月后总缓解率显著高于两联组，2年复发率显著低于两联组，提示三联治疗方案较传统两联治疗方案提高了缓解率，降低了复发率，治疗效果显著提高。研究显示，约80%的原发肾病综合征对类固醇治疗有反应，并且联合使用细胞毒性药物通常可以改善缓解率，但是仍有10%～15%的患者需要其他治疗方案[10]。本研究加用小剂量西罗莫司，显著改善了儿童激素耐药型肾病综合征的缓解率，12个月后缓解率为90.0%。西罗莫司具有抗组织增殖及抗纤维化的作用，作为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)阻断剂类免疫抑制剂，可以抑制多种细胞因子产生、内皮细胞增殖、血管平滑肌收缩，从而减少间质纤维化。王丽艳等[7]的研究显示，对激素耐药型肾病综合征患儿使用西罗莫司联合他克莫司、小剂量糖皮质激素治疗的效果显著，可显著改善肾功能和血脂，但未观察到其对疾病缓解率的影响，可能与观察时间较短有关。
本研究治疗期间三联组和两联组ADRs发生率差异不大，两组均无严重ADRs，均未停药，患者经对症处理后好转。在三联组，由于加用了西罗莫司，降低了他克莫司的使用剂量，以减少ADRs。既往研究也证实，西罗莫司可导致腹泻、口腔溃疡、肝功能损伤等ADRs，但在激素耐药型肾病综合征患儿中ADRs可控制，安全性高。
本研究尚存在一些局限，如病例数不足，为单中心研究，且ADRs的出现可能受到其他因素影响，仍需进一步扩大样本量进行验证研究。
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