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姬宏利，姬宏娟，丁 平
1.解放军联勤保障部队第九八八医院郑州院区肿瘤科，河南郑州450042；
2.解放军联勤保障部队第九八八医院 开封院区特诊科，河南开封 476000；
3.解放军联勤保障部队第九八八医院郑州院区心内科，河南郑州450042
非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一类高度异质性恶性肿瘤，占恶性淋巴瘤的90%以上[1]。有研究显示大多数NHL来源于B细胞，其中95%以上的B细胞性淋巴瘤患者阳性表达CD20[2]。目前，该病的治疗方法包括全身化疗、局部放疗、生物免疫学疗法等，而化疗是NHL的主要治疗手段[3]。近年来，临床上常用的化疗方案是吉西他滨+地塞米松+顺铂(GDP)方案，虽取得一定疗效，但患者的治疗效果并不理想[4]。利妥昔单抗(RTX)注射液是一种抗原嵌合型单克隆抗体，可特异性结合跨膜抗原CD20，启动介导淋巴B细胞溶解的免疫反应并抑制其增殖[5]，对B细胞型NHL有较好的疗效。本研究采用单独使用GDP方案或RTX联合GDP治疗NHL，比较两种治疗方法的临床疗效，比较不同治疗方法对患者胸苷激酶-1(TK-1)水平、血小板功能恢复及总生存率的影响。现报道如下。
1.1一般资料 选取2009年7月至2016年7月解放军联勤保障部队第九八八医院郑州院区接受GDP方案或RTX联合GDP方案治疗的NHL患者112例作为研究对象。根据治疗方法的不同将研究对象分为GDP组(GDP方案治疗)和R-GDP组(RTX联合GDP方案治疗)，其中GDP组60例，男性32例、女性28例，年龄35～75岁；
R-GDP组52例，男性27例、女性25例，年龄28～71岁。两组患者性别、年龄一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：(1)经病理学或细胞学检查确诊为B细胞型NHL，且CD20抗原呈阳性者；
(2)患者无心、肝、肾等脏器官异常类疾病，无化疗禁忌者；
(3)无夜间盗汗、无感染发热38 ℃达3 d以上、半年内体重减轻10%以上者；
(4)预计生存时间≥6个月者，(5)患者及家属知情同意。排除标准：(1)入组前2个月内接受过重大手术或手术伤口未愈合者；
(2)合并获得性免疫功能缺陷综合征患者；
(3)合并有呼吸系统疾病者；
(4)既往接受过GDP方案或RTX方案治疗者；
(5)孕期或哺乳期妇女。
1.2治疗方法 (1)GDP组仅接受GDP方案治疗，具体治疗方法：第1、8天吉西他滨(江苏豪森药业股份有限公司，批号为国药准字：H20030105，规格：1.0 g)用100 mL 0.9%的氯化钠溶液稀释，静脉滴注30 min，用量为1 000 mg/m2；
第1～3天顺铂(云南个旧生物药业有限公司，批号为国药准字：H53021740，规格：2 mL∶10 mg)用500 mL 0.9%的氯化钠溶液稀释，静脉滴注2.5 h，用量为25 mg/m2；
第1～4天地塞米松(吉林敖东药业集团延吉股份有限公司，批号为国药准字：H22022889，规格：1 mL∶5 mg)用100 mL 0.9%的氯化钠稀释，静脉滴注30 min，用量为30～40 mg。化疗期间给予止吐、保护胃黏膜等基础治疗，若出现不良反应，适当减少用药剂量。R-GDP组在GDP组治疗的基础上联合RTX注射液(德国Roche Diagnostics GmbH，规格：100 mL∶10 mg)用500 mL 0.9%的氯化钠溶液稀释，静脉滴注2.5 h，用量为375 mg/m2，1次/7天。21 d为1个周期，两组患者均连续治疗6个周期。(2)研究对象治疗前后取清晨空腹静脉血3 mL，离心，取上清液得其血清，采用免疫散射比浊法测量治疗前后免疫球蛋白(Ig)A、IgG、IgM及体液补体C3、C4水平变化；
采用威高生物试剂以酶联免疫吸附试验法(ELISA)检测两组患者及各亚组患者治疗前后TK-1、血管内皮生长因子(VEGF)水平。
1.3观察指标 (1)观察两组的临床疗效。根据国际NHL疗效评价标准判定临床疗效，完全缓解(CR)：肿瘤完全消失，并连续保持28 d以上；
部分缓解(PR)：肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达50%，时间保持28 d以上；
稳定(SD)：肿瘤病变两径乘积缩小不超过50%，增大不超过25%，持续时间保持28 d以上；
进展(PD)：病变两径乘积增大超过25%或有新病灶出现。总有效率=(CR+PR)/总人数×100%。(2)观察研究对象治疗前后IgA、IgG、IgM、体液补体C3、C4水平和TK-1、VEGF水平变化。(3)记录两组患者治疗前及治疗后1、7、14 d白细胞计数(WBC)及血小板(PLT)变化情况；
(4)记录两组患者治疗过程中的不良反应发生情况；
治疗结束后采用电话随访及查阅病历的方法，比较两组患者治疗结束后随访5年的生存情况。
2.1两组患者的临床疗效比较 GDP组总有效率低于R-GDP组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
2.2两组患者治疗前后Ig及体液补体水平比较 两组患者治疗后Ig水平及体液补体水平较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)。与GDP组比较，R-GDP组治疗后Ig水平降低，差异无统计学意义(P>0.05)；
与GDP组比较，R-GDP组治疗后体液补体水平降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。
2.3两组患者治疗前后TK-1、VEGF水平比较 与治疗前比较，两组患者治疗后血清TK-1、VEGF水平较均降低，差异有统计学意义(P<0.05)。与治疗后GDP组比较，R-GDP组血清TK-1、VEGF水平较均降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。
表1 两组患者的临床疗效比较[n(%)]
表3 两组患者治疗前后TK-1、VEGF水平比较
2.4两组患者治疗前、治疗后1、7、14 d WBC及PLT水平比较 与本组治疗前比较，两组患者治疗后7 d WBC、PLT降低，GDP组治疗后14 d WBC、PLT降低，差异有统计学意义(P<0.05)。与GDP组治疗后14 d比较，R-GDP组治疗后14 d WBC、PLT水平升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。
2.5两组患者治疗过程中不良反应发生情况比较 两组患者治疗过程中不良反应发生情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。
2.6两组患者随访5年的生存情况比较 两组患者随访5年的总生存率比较，R-GDP组高于GDP组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。
表4 两组患者治疗前和治疗后1、7、14 d WBC及PLT水平比较
表5 两组患者治疗过程中不良反应发生情况比较[n(%)]
表6 两组患者随访5年的生存情况比较[n(%)]
NHL是一种与免疫关系密切的淋巴造血系统恶性肿瘤，病变部位主要在淋巴结、胸腺及脾脏等部位，主要临床表现为盗汗、发热、消瘦等，发病率随年龄增长呈不断升高趋势，对患者的生命造成巨大威胁[6]。目前，NHL多采用GDP方案治疗，但研究结果显示，单独使用GDP治疗NHL临床疗效不够理想，长期生存率较低[7]，因此寻找有效的方案成为近年来临床研究的重中之重。RTX是经药品监督管理局批准的可特异性结合B淋巴细胞表面CD20抗原的治疗惰性淋巴瘤药物[8]。本研究采用单用GDP方案治疗或RTX联合GDP方案治疗NHL，结果发现RTX联合GDP方案治疗NHL的总有效率高于单用GDP方案治疗，提示RTX联合GDP方案治疗NHL可提高临床疗效。
免疫球蛋白是免疫系统的组成成分，具有调节机体免疫功能和预防感染的重要作用[9]。体液免疫在机体免疫中占有重要地位，体液补体水平升高时，体液免疫作用增强。本研究发现，两组患者治疗后免疫球蛋白水平及体液补体水平较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)。与GDP组比较，R-GDP组治疗后免疫球蛋白水平降低，差异无统计学意义(P>0.05)；
与GDP组比较，R-GDP组治疗后体液补体水平降低，差异有统计学意义(P<0.05)，与凡治国[10]研究结果一致，提示RTX不会对患者的免疫球蛋白水平造成影响，但可以降低机体的补体水平，原因在于患者免疫球蛋白水平较低时，体液免疫作用相应增强，体液补体水平升高，而RTX通过补体依赖性细胞毒作用，使补体水平降低。
TK-1和VEGF是评估肿瘤发生发展的重要指标，其水平变化对判断预后具有重要意义[11-12]。TK-1参与细胞周期的调控，是合成嘧啶的关键性激酶，其水平的高低可反映细胞增殖情况。研究表明，当肿瘤细胞大量增殖时，TK-1水平增高[13]。VEGF在淋巴血管的形成中发挥重要作用，有研究指出VEGF可促进血管细胞进行有丝分裂，降解基底膜和纤维蛋白[14]。ELISA法是将可溶性的抗原或是抗体结合到聚苯乙烯等固相载体上，利用抗原抗体反应专ー性及酶催化放大作用进行定性及定量分析的技术[15]，因而能用来检测抗原和抗体。本研究结果显示，与治疗前比较，两组患者治疗后血清TK-1、VEGF水平较均降低，差异有统计学意义(P<0.05)。与GDP组比较，R-GDP组治疗后血清TK-1、VEGF水平较均降低，差异有统计学意义(P<0.05)。提示治疗后两组患者的DNA合成下降，细胞增殖速度减慢，肿瘤血管生成受到抑制，但R-GDP组的效果更显著，病情得到及时控制。
白细胞是一种免疫细胞，它可以清除入侵病原，保障机体的正常活动。血小板作为血液的主要成分之一，在止血，伤口愈合、炎症、血栓形成、肿瘤转移等过程中具有重要作用[16]。焦咪等[17]研究发现，血小板数目与血小板功能呈正相关，血小板聚集功能随血小板数目增加而增加。本研究结果显示，R-GDP组治疗后7 d WBC及PLT水平与本组治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)。与GDP组治疗后14 d比较，R-GDP组治疗后14 d WBC、PLT水平升高，差异有统计学意义(P<0.05)。提示GDP方案或RTX联合GDP方案治疗NHL均能降低患者的WBC、PLT水平，随着时间的推移，两组患者的WBC、PLT水平可有所回升，但RTX联合GDP方案治疗时，其回升速度较单独使用GDP快，降低了患者在危险期的感染、出血等风险。另外，本研究两组患者治疗过程中不良反应发生情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。但两组患者随访5年的总生存率比较，差异有统计学意义(P<0.05)，提示RTX联合GDP方案治疗不会增加患者的不良反应，却可提高患者的生存率。
综上所述，RTX联合GDP方案治疗NHL，在增加临床疗效的同时不会增加患者的不良反应，在临床实践中，选择合适的药物与治疗手段，减轻患者痛苦仍是研究的重点。
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