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马洁华 林倩倩 沈志华 汪永光
攻击行为在精神分裂症患者中较为常见，理解精神分裂症攻击行为的脑机制对于精神分裂症临床干预研究具有显著意义[1-3]。既往研究显示，有冲动行为的精神分裂症患者中央前回、中央后回、眶额回、扣带回、海马等多个脑区灰质体积显著小于无冲动行为的精神分裂症患者[4-6]。基于功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）的研究则提示，精神分裂症患者冲动行为可能与杏仁核到前额叶等多个脑区间的功能连接异常有关[6]。既往研究从脑结构和功能连接水平探查精神分裂症冲动行为的相关脑基础，但均为静态特征，未考虑到脑功能活动的时间相关波动性。本研究拟在脑功能磁共振动态水平，探查伴有与不伴有攻击行为精神分裂症患者在动态功能连接特性上是否存在差异。
1.1 研究对象静息态功能磁共振成像所采集的数据属于计量资料，根据样本量计算公式[7]，本研究拟纳入精神分裂症患者不少于37例，健康对照不少于21名。
收集2020年6月至2020年10月在杭州市第七人民医院住院男性精神分裂症患者为研究对象。入组标准：①经过两位主治以上职称精神科医师诊断，符合《精神障碍诊断与统计手册第5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,5th Edition,DSM-5）精神分裂症诊断标准；
②右利手；
③男性。排除标准：①既往有器质性脑损伤、癫痫等神经系统疾病；
②既往或现患有其他严重躯体疾病；
③有磁共振检查禁忌证。共入组46例男性精神分裂症患者。根据修改版外显攻击行为量表（modified overt aggression scale,MOAS）加权总分[8-9]，将患者分为伴有攻击行为组17例（MOAS加权总分＞4分）和不伴有攻击行为组29例（MOAS加权总分≤4分）。
健康对照组为社区招募的男性健康志愿者。入组标准：①既往无任何精神障碍发作史，无精神疾病家族史；
②右利手；
③男性；
④入组前2周未出现攻击行为。排除标准：①既往有器质性脑损伤、癫痫等神经系统疾病；
②既往或现患有其他严重躯体疾病；
③有磁共振检查禁忌证。共入组26名健康志愿者。
本研究经过杭州市第七人民医院临床研究伦理委员会同意。精神分裂症患者监护人及健康对照均签署书面知情同意。
1.2 研究方法
1.2.1 临床评估 采用阳性与阴性症状量表（positive and negative syndrome scale,PANSS）评估精神分裂症患者的精神病性症状，该评分分为阳性症状分、阴性症状分、一般症状分和PANSS量表总分。由同一位经过量表培训的精神科主治医生根据患者此次入院前2周以及入院后3 d内的情况，使用MOAS评估患者攻击行为的严重程度。MOAS分别从言语攻击、财产攻击、自身攻击和体力攻击评估患者攻击行为，计算MOAS量表加权总分，以MOAS加权总分＞4分判断伴有攻击行为[8-9]。
1.2.2 影像学数据采集 所有受试者进行头部磁共振成像检查，采用GE 1.5 T磁共振扫描仪。扫描参数：层间距（gap）0.5 mm，扫描重复时间（TR）2000 ms，回波时间（TE）29 ms，视野范围（FOV）192 mm×192 mm，矩阵（matrix）64×64，旋转角度（FA）90°，体素3 mm×3 mm×3 mm。获得脑功能影像后，再收集高分辨T1加权结构图像。扫描时长为6 min。在静息状态扫描过程中，要求受试者保持清醒、平静、闭眼、勿动，正常呼吸。
1.2.3 静息态fMRI数据预处理 所有数据处理过程在 MATLAB-R2017a（The MathWorks，Inc.，Natick，MA，US）中进行。使用SPM8对T1和静息态fMRI数据进行预处理（https:∕∕www.fil.ion.ucl.ac.uk∕spm）。为了消除扫描时磁场的不稳定性，去除前5个时间点的数据，仅对剩下的175个时间点数据进行处理和分析。预处理的主要步骤包括：时间层校正，头动校正，图像配准，数据标准化到蒙特利尔神经研究所（Montreal Neurological Institute,MNI）空间，用8 mm半高全宽（full width at half maximum,FWHM）高斯核平滑信号，最后用高通滤波器（截止频率为1∕128 Hz）去除血氧水平依赖（blood oxygen leveldependent,BOLD）时间序列的低频漂移。
1.2.4 独立成分分析 使用GIFT4.0b（http:∕∕mialab.mrn.org∕software∕gift）在空间水平进行组独立成分分析（group independent component analysis，group ICA）[10-12]。首先将fMRI数据分解成100个独立成分；
在100个独立成分中挑选有限个独立成分进一步分析；
对所选的独立成分进行后处理，包括去除线性、二次和三次趋势，对6个头动参数及其时间导数进行多因素线性回归，选取截止频率为0.15 Hz进行低通滤波。
1.2.5 动态功能连接分析 首先用滑动窗分析方法将独立成分的时间序列分割成一系列片段来计算动态功能连接矩阵[13-14]。窗函数的窗宽30个TR，以1个TR的步长沿着时间序列滑动，得到145个时间窗。在每个时间窗中，计算配对独立成分时间序列的Pearson相关系数。对于每名被试，计算得到的功能连接维度为36×36×145，其中，36是选择的独立成分数目，145是时间窗数。K均值聚类将所有患者的动态功能连接矩阵聚成空间连接模式一致的有限个集群，这些集群在动态功能连接分析中定义为“状态”。最后，从这些状态中提取不同状态间的转换次数，作为动态功能连接的特征。
1.3 统计学方法采用SPSS 18.0进行统计学分析。两组婚姻状况、精神分裂症家族史比较采用χ2检验。身高、体质量、服药剂量、PNASS评分符合正态分布，以±s描述，组间比较采用单因素方差分析或两独立样本t检验；
年龄、受教育年限、复发次数、总病程、首次发病年龄、MOAS量表中各类行为得分和功能连接状态转换次数均不符合正态分布，以M（QL，QU）描述，组间比较采用Kruskal-WallisH检验或Mann-WhitneyU检验。为了进一步排除精神病性症状的潜在影响，在分别控制阳性症状、阴性症状、一般症状评分和PANSS量表总分后，进一步采用协方差分析比较伴有与不伴有攻击行为精神分裂症患者转换次数的差异。采用Spearman相关分析精神分裂症患者转换次数和量表评分的相关性。检验水准α=0.05。
2.1 一般资料三组间年龄有统计学差异（H=6.366，P=0.041），其中伴有攻击行为组的年龄有小于健康对照组的趋势，经多重校正后差异无统计学意义（P=0.078），不伴有攻击行为组的年龄与健康对照组无统计学差异（P=0.114）。MOAS中，伴有攻击行为组和不伴有攻击行为组的财产攻击（Z=-3.277，P=0.002）、体力 攻击（Z=-5.958，P＜0.001）评分有统计学差异。见表1。
表1 各组受试者一般资料
2.2 group ICA成分基于72名被试的静息态fMRI数据分析，从100个独立成分中选择32个成分构成7个内在连接网络，分别为皮质下网络（subcortical networks,SN）、听觉网络（auditory network,ADN）、躯体运动网络（somatomotor network,SMN）、视觉网络（visual network,VSN）、认知控制网络（cognitive control network,CCN）、默认网络（default mode network,DMN）和小脑网络（cerebellar network,CBN）。挑选32个独立成分的标准是激活峰值位于灰质，与白质、脑室或者脑边缘的重叠最小，并且低频∕高频活动比例高[15]，见图1。
2.3 功能连接状态通过滑动窗方法和K均值聚类，识别出4类动态功能连接状态。状态1占21%，状态2占11%，状态3占45%，状态4占比23%。见图2。
2.4 功能连接状态转换次数比较伴有攻击行为组、不伴有攻击行为组和对照组的功能连接状态转换次数分别为1.0（0.0，3.0）次、4.0（2.5，4.0）次和2.5（1.0，4.0）次，三组功能连接状态转换次数差异具有统计学意义（H=14.411，P=0.001）。两两比较显示，伴有攻击行为组转换次数低于不伴有攻击行为组（P＜0.001），不伴有攻击行为组转换次数高于健康对照组（P=0.041），伴有攻击行为组与健康对照组无统计学意义（P=0.065）。见图3。
进一步协方差分析显示，在分别控制阳性症状量表分（F=18.189，P＜0.001）、阴性症状量表分（F=18.038，P＜0.001）、一般症状量表分（F=18.364，P＜0.001）和PANSS量表总分（F=18.595，P＜0.001）后，伴有攻击行为组和不伴有攻击行为组的状态转换次数差异仍有统计学意义。
2.5 相关分析精神分裂症患者功能连接状态转换次数与MOAS财产攻击评分（r=-0.521，P＜0.001）、体力攻击评分（r=-0.421，P=0.004）和MOAS加权总分（r=-0.519，P＜0.001）呈负相关，与言语攻击评分（r=-0.188，P=0.211）和自身攻击评分（r=-0.216，P=0.149）相关性无统计学意义。精神分裂症患者功能连接状态转换次数与PANSS阳性症状量表分（r=-0.161，P=0.286）、阴性症状量表分（r=0.112，P=0.458）、一般症状量表分（r=0.101，P=0.501）和PANSS总分（r=0.018,P=0.908）相关性无统计学意义。
大脑活动本质上是一个快速变化的神经活动过程，动态时变特征是大脑功能状态的基本属性之一。动态功能连接用于探究不同脑区之间功能相互作用的动态变化，不仅能够观察到不同脑区之间连接强度时间变化，而且能够捕获自发重复出现的功能连接模式[16-17]。精神分裂症攻击行为发生率较高[18]，既往研究已分别从脑结构和脑网络水平探查了精神分裂症攻击行为相关的静态特征[19]。精神分裂症临床研究表明，动态功能连接分析与传统静态功能连接相比，可揭示更多关于脑网络的时变信息[20-21]。本研究聚焦于攻击行为，探讨伴有和不伴有攻击行为精神分裂症患者的动态功能连接特征转换次数的差异。
功能连接状态的变化次数是脑功能网络动态性的重要指标之一，主要反映脑功能状态随时间的变化情况[22]。本研究结果显示，伴有攻击行为组的状态转换次数显著小于不伴有攻击行为组。功能连接状态转换次数越低说明脑功能动态性和认知灵活性越差[23]。这提示伴有攻击行为精神分裂症患者的认知灵活性可能较差。而精神分裂症患者的认知功能缺陷与攻击行为存在强相关性，认知功能障碍会导致精神分裂症患者对消极情感的低效调节，从而增加患者实施冲动性攻击的风险[24]。不伴有攻击行为组与健康对照组的状态转化次数差异可从功能脑网络的模块化角度来理解。模块化是评估脑网络分离和整合的一种方式[25]。脑网络的整合能提高大脑的工作效率[25]，脑网络的分离可以抵抗损伤[26]。健康被试者的脑网络可以达到整合和分离的最佳平衡状态[27]。之前的研究显示，对比健康对照组，意识障碍患者脑网络模块化程度较低，但状态间转化次数较高[28]。而精神分裂症患者同样存在网络模块化程度较低的问题[29]。不伴有攻击行为的精神分裂症患者，其意识可能发生改变，大脑处于不稳定的状态，网络模块化程度偏低，导致这部分患者的状态转化次数高于健康对照组。精神分裂症患者出现攻击行为也提示患者症状加重，而症状越严重状态转换次数越低[21]，这也解释了状态转换次数与攻击行为评分均呈负相关关系的结果。
本研究仍存在局限性：一是研究样本量不足，且入组患者均接受过不同程度的药物治疗，两组患者内部一致性较差，这可能导致结果偏倚；
二是本研究缺少对患者认知功能的评估，无法进一步探究认知功能、攻击行为与功能连接状态变化三者之间的关系；
三是精神分裂症患者攻击行为水平与其精神病性症状严重程度相关[30]，本研究未控制精神分裂症类型对攻击行为的影响。后续的研究将进一步扩大样本量，区分患者的精神分裂症类型，评估患者认知功能水平，分析不同类型攻击行为与认知功能的关系，以探索与攻击行为相关的功能性神经影像生物标记物，为早期预防攻击行为提供参考。
