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马敏 隗希花
(济南市第三人民医院，山东 济南 250132)
目前临床治疗晚期胃癌以化疗为主，其中由5-氟尿嘧啶(5-FU)、亚叶酸钙(CF)及奥沙利铂(L-OHP)组成的FOLFOX化疗方案为晚期胃癌的常用化疗方案之一，可有效延缓患者疾病进展，延长患者生存期〔1,2〕。但部分患者仅使用FOLFOX方案化疗，易对免疫功能造成影响，尤其是老年患者，易影响化疗进程，进而降低治疗效果〔3〕。因此在FOLFOX化疗方案基础上辅以其他药物改善患者免疫功能，对提高化疗效果、改善患者预后具有重要临床意义。黄芪颗粒的主要物质基础为多糖类、皂苷类化合物，可促进红细胞系、粒细胞学祖细胞生成，并具有增强机体免疫的作用〔4〕。结合黄芪颗粒的作用机制，考虑将黄芪颗粒联合FOLFOX化疗方案应用于老年晚期胃癌患者中，可进一步提高临床疗效。本研究拟分析黄芪颗粒联合FOLFOX化疗方案治疗老年胃癌效果及其对免疫功能的影响。
1.1一般资料 选择2018年10月至2021年4月济南市第三人民医院收治的137例老年胃癌患者。纳入标准：①胃癌经内镜活组织病理检查确诊；
②胃癌临床分期〔5〕为Ⅳ期，已发生腹腔或远处转移。排除标准：①合并食管癌、结直肠癌等其他恶性肿瘤；
②合并自身免疫性疾病或严重感染；
③白细胞计数<4×109/L；
④合并严重肝肾功能不全、心肺衰竭；
⑤入组前接受过手术、放化疗等胃癌相关治疗。依据随机数字表法分为研究组(68例)与对照组(69例)；
研究组男44例，女24例；
年龄61～80岁，平均(72.33±3.86)岁；
合并疾病：高血压16例，糖尿病8例；
病理类型：腺癌42例，鳞癌16例，其他10例；
分化程度：高分化13例，中分化22例，低分化33例。对照组男42例，女27例；
年龄60～82岁，平均(72.25±3.72)岁；
合并疾病：高血压19例，糖尿病6例；
病理类型：腺癌37例，鳞癌19例，其他13例；
分化程度：高分化11例，中分化27例，低分化31例。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。
1.2治疗方法 对照组：采用FOLFOX6化疗方案治疗：化疗第1天静脉滴注L-OHP(山东新时代药业有限公司，生产批号：20180508，规格：10 ml∶50 mg/支)85～100 mg/m2，维持2 h滴完；
第1天静脉滴注CF(海南斯达制药有限公司，生产批号：20180213，规格：200 mg/支)400 mg/m2，维持2 h滴完，1次/d；
第1天静脉推注5-FU(天津金耀药业有限公司，生产批号：20180824，规格：10 ml∶0.25 g/支)400 mg/m2，1次/d，同时静脉滴注5-FU 2 400～3 000 mg/m2，维持46 h滴完。化疗2 w为1个周期，共治疗4个周期(8 w)。
研究组：在对照组基础上服用黄芪颗粒(贵州汉方药业有限公司，生产批号：20180431，规格：15 g/袋)15 g/次，2次/d，连续治疗8 w。
1.3观察指标 (1)治疗前、治疗8 w，采集患者空腹静脉血10 ml，分装于2支试管中，取5 ml血液样本，以3 500 r/min、10 cm离心半径离心10 min，留取血清待检；
采用酶联免疫吸附试验测定血清癌胚抗原(CEA)、糖类抗原(CA)72-4、CA125、CA19-9水平，试剂盒够自Elabscience生物技术有限公司。(2)取剩余5 ml血液样本，使用EasyCell 104A1型流式细胞仪(深圳唯公生物科技有限公司)测定自然杀伤(NK)细胞、T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+)。(3)统计两组治疗期间药物不良反应，包括骨髓抑制(出现不同程度的血红蛋白、血小板或白细胞减少，经血细胞分析检查可明确)、皮肤不良反应(表现为脱发、皮疹、色素沉着等，停药后头发可再生)、恶心呕吐(患者诉有恶心感，并经口呕出胃内容物)等。
1.4统计学方法 采用SPSS25.0软件进行t检验、χ2检验及秩和检验。
2.1两组治疗前后肿瘤标志物水平比较 治疗前两组肿瘤标志物水平差异无统计学意义(P>0.05)；
治疗8 w，两组CEA、CA72-4、CA125、CA19-9水平低于治疗前，且研究组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.001)。见表1。
2.2两组治疗前后细胞免疫指标比较 治疗前两组NK细胞、T淋巴细胞亚群比较差异无统计学意义(P>0.05)；
治疗8 w，研究组NK细胞、CD3+、CD4+高于治疗前，CD8+低于治疗前，对照组NK细胞、CD3+、CD4+低于治疗前，CD8+高于治疗前，且研究组NK细胞、CD3+、CD4+高于对照组，CD8+低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05，P<0.001)。见表1。
表1 两组治疗前后肿瘤标志物水平及细胞免疫指标比较
2.3药物不良反应 治疗期间研究组骨髓抑制〔28例(41.18%)〕、恶心呕吐发生率〔31例(45.59%)〕低于对照组〔43例(62.32%)、47例(68.12%)〕，差异有统计学意义(χ2=6.132、7.089，P=0.013、0.008)；
两组皮肤不良反应〔32例(47.06%)、38例(55.07%)〕差异无统计学意义(χ2=0.880,P=0.348)。
FOLFOX化疗方案是治疗晚期胃癌的常用方案，其中L-OHP为第3代铂类药物，可破坏癌细胞DNA，诱导癌细胞凋亡；
CF为具有活性的还原型叶酸，可通过减弱胸甘酸合成酶的活性，发挥抑制肿瘤扩散的作用；
5-FU可与L-OHP起到协同作用，增强抗肿瘤效果〔6〕。但化疗药物在抗肿瘤的同时，也会对正常细胞产生毒副作用，导致患者免疫力下降，尤其是老年患者，严重影响其治疗预后〔7〕。因此采用联合用药，提高老年患者免疫功能、减少药物不良反应，对改善患者预后尤为重要。
黄芪颗粒为中药制剂，具有补气固表、利尿排毒的功效，黄芪中含有多种微量元素及黄酮类、黄芪皂苷等化合物，具有增强免疫、延缓衰老、抗肿瘤等多种功效〔8〕。结合黄芪颗粒的作用，考虑将其与FOLFOX化疗方案联合应用于老年晚期胃癌患者中，可进一步提高治疗效果。CEA、CA72-4、CA125、CA19-9为评估胃癌病情及预后的常用指标，在正常情况下血清含量极低，在胃癌患者中呈异常高表达〔9〕。其中CEA为大肠癌组织产生的糖蛋白，对大肠癌、胃癌、胰腺癌等多种消化系统癌症的病情监测具有较高价值；
CA125与胃癌腹腔转移密切相关；
CA19-9为癌细胞分泌抗原，对消化系统肿瘤具有较高特异性；
CA72-4为鞘糖脂类广谱肿瘤标志物，与其他糖类抗原相比，对恶性肿瘤的特异性更强〔10，11〕。进一步说明黄芪颗粒联合FOLFOX化疗方案治疗老年胃癌可显著降低患者肿瘤标志物水平。分析原因在于，黄芪颗粒中黄芪多糖可促进干扰素-γ的产生，进而发挥抗肿瘤效果，同时黄芪多糖还能够抑制肿瘤组织血管内皮生长因子的表达，减少新生血管形成，进而降低癌细胞血供，促使癌细胞凋亡〔12〕。此外，黄芪颗粒中黄芪皂苷可抑制癌细胞周期蛋白依赖性激酶活性，促使癌细胞在S期停留，进而抑制癌细胞增殖，并引起癌细胞DNA断裂，促使癌细胞凋亡，起到抗肿瘤作用〔13〕。NK细胞、T淋巴细胞亚群是评估患者免疫功能的指标。NK细胞为重要的免疫细胞，无需肿瘤抗原的预刺激，即可对癌细胞产生杀伤作用；
CD4+/CD8+的动态平衡对机体免疫调节起到重要作用，同时也可反映机体免疫功能稳定〔14，15〕。本研究结果提示黄芪颗粒联合FOLFOX化疗方案治疗老年胃癌，可改善患者化疗期间免疫功能。考虑主要是由于黄芪中黄芪皂苷可通过干扰素-γ介导免疫调节活性，发挥免疫调节作用〔16〕。同时黄芪可增加癌间质肥大细胞数量，促使淋巴细胞聚集，增强NK细胞活性，并通过上调人前髓细胞表达，增强NK细胞杀伤作用，进而发挥增强机体免疫、抗肿瘤效果〔17〕。本研究结果还说明黄芪颗粒联合FOLFOX化疗方案治疗老年胃癌可减轻化疗药物引起的不良反应。黄芪颗粒为中药制剂，含有的天然活性成分毒副作用小，与化疗药物联合使用，能通过促增强骨髓造血功能，提高患者免疫功能，减轻化疗的毒副作用，安全性更好〔18〕。
