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何涓，康灵，唐健，李升华
（上海儿童医学中心三亚市妇女儿童医院 急诊妇产科，海南 三亚 572000）
多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome,PCOS）是临床常见的内分泌代谢紊乱性疾病，多发于育龄期女性，会导致长期无排卵或闭经，具有异质性，发病机制尚不明确[1-2]。PCOS 常合并其他代谢分泌疾病，有研究指出PCOS 患者的促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone, TSH）会有一定提升[3]，但仍有不少PCOS 患者TSH 水平正常，目前临床关于此类患者的研究较少。甲状腺疾病会直接影响卵巢功能、间接影响自身免疫。临床通过检测甲状腺特异性抗体，包括甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody, TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody, TGAb），了解病情并预测妊娠结局[4-5]。而抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone, AMH）是由卵巢窦前卵泡、小窦卵泡的颗粒细胞分泌，对卵泡生长具有重要意义[6]。有研究指出，PCOS 患者的AMH 水平明显高于正常人群，这是导致代谢与内分泌异常的重要原因[7]。但目前临床多将上述因素用来诊断或评估PCOS 病情，鲜有学者将其用于预测妊娠结局。基于此，本文选取TSH 正常的PCOS 不孕患者为研究对象，分析甲状腺特异性抗体联合AMH 对妊娠结局的预测价值，旨在为临床治疗方案的制订与调整提供参考。
1.1 一般资料
选取 2020 年 9 月—2021 年 9 月上海儿童医学中心三亚市妇女儿童医院TSH 正常的PCOS 不孕患者72 例。年龄23～31 岁，平均（26.04±2.18）岁；
体 质 量 指 数（BMI）为 18.8～27.52 kg/m2， 平 均（23.52±2.13） kg/m2。纳入标准：①符合《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》的PCOS 诊断标准[8]；
②TSH＜2.50 mIU/L，处于正常水平；
③未避孕性生活超过1 年但仍未受孕；
④经B 超、输卵管造影等检查诊断输卵管正常。排除标准：①双侧输卵管堵塞、严重生殖系统炎症或急性严重性疾病；
②有盆腔手术史或卵巢手术史；
③近3 个月内服用抗雄性激素、避孕药或其他激素类药物者；
④心肝肾等重要脏器功能障碍；
⑤精神或意识障碍无法配合临床治疗或检查。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，患者及家属签署知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 收集患者的一般资料 包括年龄、BMI、PCOS 病程、不孕年限、家族史、TSH 水平、PCOS 病情程度、性激素水平[黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、睾丸酮（T）、垂体泌乳素（PRL）、孕酮（P）、雌激素（E2）]。其中病情程度根据月经状况判定，月经尚规律为轻度、月经稀少为中度、闭经为重度。
1.2.2 甲状腺特异性抗体及AMH 水平测定 甲状腺特异性抗体包括TPOAb和TGAb，于月经周期第3天收集患者空腹静脉血3 mL，2 800 r/min 离心10 min，取上清液；
采用放射免疫法测定TPOAb 和TGAb 水平[全自动生化分析仪（意大利索林公司，型号：Diasorin LIAISON），试剂盒购自协和医药科技有限公司]；
采用酶联免疫吸附试验测定AMH 水平[全自动酶免分析仪（美国Dynex 公司），试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司]。均严格按照仪器与试剂盒说明书操作步骤进行。
1.2.3 治疗方法 月经周期第3～7 天口服氯米芬（通化仁民药业股份有限公司，国药准字：H22022100），50 mg/d；
月经周期第10 天经阴道超声测定卵泡直径，若＜10 mm 则肌内注射人绝经期促性腺激素 75 IU/d，若 1 个卵泡直径≥20 mm 或 2 个卵泡直径≥18 mm 或3 个卵泡直径≥17 mm 时则肌内注射人绒毛膜促性腺激素（hCG）5 000 IU/d，然后嘱咐患者于注射hCG 后36 h 内同房，并于48 h 后评估是否排卵，采用阴道超声检查，若出现以下征象则表明排卵：子宫直肠窝显示3～10 mm 液性暗区，原优势卵泡消失或缩小，边缘模糊有稀疏光点；
对于上述排卵患者肌内注射hCG 2 000 IU，1 次/3 d，共注射3 次。
1.2.4 妊娠结局判定 排卵后14 d 检查血β-hCG阳性，排卵后42 d 经阴道超声检查可见孕囊、卵黄囊、心管搏动则判定为临床妊娠。根据是否妊娠将患者分为妊娠组和未妊娠组。
1.3 统计学方法
数据分析采用SPSS 22.0 统计软件。计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ2检验；
等级资料以等级表示，比较用秩和检验；
计量资料以均数±标准差（）表示，比较用t检验；
影响因素的分析采用多因素Logistic 回归模型；
绘制ROC 曲线。P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 两组一般资料比较
72 例TSH 正常的PCOS 不孕患者经治疗后排卵42 d 内妊娠21 例（妊娠组），未妊娠51 例（未妊娠组），妊娠率为29.17%。妊娠组与未妊娠组的年龄、BMI、PCOS 病程、不孕年限、家族史、TSH 水平、性激素水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；
妊娠组与未妊娠组PCOS 病情程度比较，经秩和检验，差异有统计学意义（P＜0.05），妊娠组 PCOS 病情程度等级分布优于未妊娠组。见表1。
表1 两组一般资料比较
2.2 两组甲状腺特异性抗体及AMH水平比较
妊娠组和未妊娠组 TPOAb、TGAb、AMH 水平比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05）；
妊娠组均低于未妊娠组。见表2。
表2 两组甲状腺特异性抗体及AMH水平比较 （）
表2 两组甲状腺特异性抗体及AMH水平比较 （）
组别妊娠组未妊娠组t 值P 值n 21 51 TPOAb/（IU/mL）62.87±8.25 101.65±11.87 13.649 0.000 TGAb/（IU/L）16.98±1.72 19.47±2.23 4.580 0.000 AMH/（ng/mL）4.87±1.31 7.21±2.15 4.635 0.000
2.3 妊娠结局的影响因素
以妊娠结局为因变量，以PCOS 病情程度、TPOAb、TGAb、AMH 为自变量（赋值见表3），纳入多因素Logistic 回归模型，结果显示：PCOS 病情程度[O^R=3.422（95% CI：1.287，9.098）]、TPOAb3.884 （95% CI：1.903，7.926）]、AMH（95% CI：2.879，11.265）]均为妊娠结局的影响因素（P＜0.05）。见表4。
表3 赋值表
表4 妊娠结局影响因素的多因素Logistic回归分析参数
2.4 甲状腺特异性抗体联合AMH的预测价值
ROC 曲线显示，TPOAb、TGAb、AMH 预测妊娠结局的截断值分别为77.89 IU/mL、17.38 IU/L、5.90 ng/mL， 敏 感 性 分 别 为 80.95% （95% CI：0.574，0.937）、76.19% （95% CI：0.525，0.909）、52.38%（95%CI：0.303，0.736），特异性分别为72.55%（95% CI：0.580，0.837）、78.43%（95% CI：0.643，0.882）、98.04%（95% CI：0.882，0.999），AUC 分别为0.823（95% CI：0.715，0.903）、0.824（95% CI：0.717，0.904）、0.753（95% CI：0.637，0.847）；
联合预测的敏感性为95.24%（95% CI：0.741，0.998）、特异性为94.12% （95% CI：
0.828， 0.985）， AUC 为 0.955（95%CI：0.879，0.990）。见图1 和表5。
PCOS 属于复杂性内分泌失调性疾病，是由于卵巢功能紊乱、胰岛素抵抗等多种原因所致卵泡生长抑制，无法发育成熟、成功排出，从而导致不孕[9-10]。本文中 7 2 例 T SH 正常 P COS 不孕患者经治疗后排卵42 d 内妊娠21 例，未妊娠51 例，妊娠率为29.17%，表明该类患者妊娠率较低。为提高妊娠率，临床可通过分析影响TSH 正常PCOS 不孕患者妊娠结局的影响因素，并发掘相关血清因子预测妊娠情况，从而为排卵治疗提供合理依据。
PCOS 多伴有自身免疫性疾病，性腺轴失调可能会对垂体-甲状腺轴有一定影响[11]。目前临床对于甲状腺功能正常（TSH＜2.50 mIU/L）的PCOS 不孕患者研究较少，且与其相关的影响因子水平与妊娠结局的相关性也不明确。PCOS 患者伴发自身免疫性甲状腺炎会引发甲状腺作为靶器官，受到自身免疫系统的攻击而发生损伤，导致甲状腺特异性抗体的大量表达，进而影响PCOS 不孕患者的排卵与妊娠[12-13]。本研究结果显示，妊娠组甲状腺特异性抗体TPOAb、TGAb 水平低于未妊娠组，且TPOAb、TGAb 是妊娠结局的影响因素。其原因可能为：随着PCOS 不孕患者自身免疫疾病的进展，TPOAb、TGAb 水平升高，机体免疫系统过度激活，影响雌激素水平，进而拮抗性导致孕激素水平降低，引发TSH 正常的PCOS 不孕患者的排卵，因此未妊娠患者甲状腺特异性抗体的水平更高，并对妊娠结局有一定影响[14-15]。
AMH 属于转化生长因子β 超家族成员，是卵巢局部的重要调节因子，是可评估卵巢功能的重要标志物[16-17]。PCOS 不孕患者窦卵泡数量增多，颗粒细胞数量增加，导致血清AMH 水平较正常女性升高，从而抑制FSH，影响窦卵泡与优势卵泡的发育与成长[18-19]。本研究中妊娠组AMH 水平低于未妊娠组，且AMH 为妊娠结局的影响因素。有研究[20-21]指出，对于成功妊娠患者，优势卵泡肯定多于未妊娠患者，由此可推测其FSH 作用更强，而影响FSH 作用的AMH 水平自然会更高，与本研究结果相符。本研究ROC 曲线结果显示，TPOAb、TGAb、AMH 预测妊娠结局的截断值分别为77.89 IU/mL、17.38 IU/L 和 5 .90 ng/mL，AUC 分别为 0 .823、0.824和0.753，联合预测的AUC 为0.955，表示三者均有一定预测价值，且联合检测的效能更高。因此，探讨甲状腺特异性抗体与AMH 水平对TSH 正常PCOS 不孕患者妊娠结局的预测价值对提高妊娠成功率具有重要的临床意义。
综上所述，甲状腺特异性抗体TPOAb、TGAb及AMH 水平对TSH 正常PCOS 不孕患者的妊娠结局具有一定预测价值，可为临床诊治提供重要参考。
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