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苏进财, 黄丹丹, 代清宇, 季晓君, 吴 舰, 徐 丹
(南京正大天晴制药有限公司,江苏 南京 210046)
盐酸伊达比星(IDA),即4-脱甲氧基柔红霉素(Chart 1),属于半合成的蒽环类抗肿瘤药物。1991年,IDA由意大利Farmitalia Carlo Erba公司开发,主要用于治疗急性白血病,是一种DNA嵌入剂。IDA可作用于拓扑异构酶Ⅱ,抑制核酸合成,与柔红霉素相比,蒽环结构4-位的改变使该化合物具有高亲脂性,提高了细胞对药物的摄入[1-3]。静脉或口服用药对鼠白血病和淋巴瘤均有效。注射用盐酸伊达比星于1989年11月首先在英国获批,随后在美国和法国及其他一些欧盟国家获批上市,规格均为5.00 mg和10.00 mg。
1997年,卫生部批准原研进口盐酸伊达比星粉针剂。2004年,原研地产化产品在国内获批,商品名为善唯达®,规格为5.00 mg和10.00 mg。该药临床可用于成人急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)的一线治疗[4-6],以及复发和难治患者的诱导缓解治疗，而作为二线治疗药物,可用于成人和儿童的急性淋巴细胞性白血病[7-9]。
Scheme 1
Chart 1
目前,文献[10-16]报道的伊达比星的合成方法主要包括全合成和半合成两种。其中半合成路线[17]是以盐酸柔红霉素为原料,经酸水解得到柔红霉酮和道诺胺糖,然后分别对柔红霉酮和道诺胺糖进行改造,再经糖苷化、脱保护及成盐得到盐酸伊达比星。2012年,扎布金等[18]报道的以盐酸柔红霉素为起始物料,通过对3′-位氨基进行保护,以及脱甲基、酚羟基保护和还原3步反应脱除4-位的甲氧基,最后脱除3′-位氨基上的保护基并成盐后得到盐酸伊达比星。由上述两种合成盐酸伊达比星的方法可以看出,4-位的甲氧基均是先脱甲基为酚羟基,然后再对酚羟基进行保护和还原后使其脱除。此外,在研究过程中发现11-位的酚羟基也可能被脱除,并传导至盐酸伊达比星成品中,生成盐酸伊达比星杂质A。参考上述两种方法的[19]相关路线,本文成功合成了盐酸伊达比星11-位脱羟基的杂质A(Scheme 1),并确立了其分析方法,杂质A的结构经1H NMR,13C NMR 和MS(ESI)表征。
1.1 仪器与试剂
Bruker-500 MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂,TMS为内标);Agilent 1260 ESI-LC/MS(Infinity/6120)型高效液相色谱仪;S210-K型实验室台式pH计。
所用试剂均为分析纯或化学纯。
1.2 合成
(1) 中间体1的合成
将盐酸伊达比星10.00 g(18.73 mmol)和二氯甲烷(100.00 mL)加入到三口反应瓶中并进行搅拌,然后依次加入三乙胺10.00 g(104.88 mmol)和三氟乙酸乙酯7.50 g(37.46 mmol),室温下搅拌反应4 h。向反应液中加入二氯甲烷(100.00 mL),用水(2×50.00 mL)洗涤,浓缩后得固体产物110.40 g,收率94%; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C28H26F3NO10{[M+Na]+}616.20。
表1 不同的有机碱对反应的影响*
(2) 中间体2的合成
将中间体18.00 g(13.48 mmol)溶于吡啶(80.00 mL)并加入到三口反应瓶中进行搅拌,氮气保护,冰浴控制内温低于8 ℃,滴加三乙胺3.00 g(29.65 mmol)和三氟甲磺酸酐7.60 g(26.96 mmol),滴加完毕,反应2 h。向反应液中加入乙酸乙酯(80.00 mL),用水(2×50.00 mL)洗涤,有机相浓缩得固体产物28.10 g,收率83%;HR-MS(ESI-)m/z: Calcd for C29H25F6NO12S{[M-H]-}724.60。
(3) 中间体3的合成
将中间体27.00 g(9.65 mmol)和无水1,4-二氧六环(70.00 mL)加入到三口反应瓶中并进行搅拌,然后依次加入醋酸钯0.11 g(482.38 umol)、 1,1′-双(二苯基膦)二茂铁0.53 g(964.77 umol)、三乙胺2.93 g(28.94 mmol)和甲酸1.33 g(28.94 mmol)。氮气置换保护,加热至50 ℃反应2 h。反应液降至室温,向反应液中加入乙酸乙酯(80.00 mL),用水(2×80.00 mL)洗涤,有机相浓缩得固体产物35.30 g,收率94%; HR-MS(ESI-)m/z: Calcd for C28H26F3NO9{[M+Na]+}600.20。
(4) 杂质A的合成
将中间体35.00 g(8.66 mmol)加入到0.30 mol/L氢氧化钠水溶液(100.00 mL)中,室温搅拌反应1 h。用10%盐酸溶液调pH=7,并向反应液中加入二氯甲烷(3×150.00 mL)萃取,有机相合并,浓缩油状物。油状物溶于二氯甲烷(100.00 mL),滴加15%氯化氢-甲醇调pH=3,析晶,抽滤、干燥得橙黄色固体杂质A[15]3.50 g,收率78%,纯度为99.80%,m.p.205～208 ℃;1H NMRδ: 8.14～8.20(m, 2H), 7.93(m, 2H), 5.66(s, 1H), 5.45(d,J=3.3 Hz, 1H), 5.30(s, 1H), 4.96(s, 1H), 4.20(m, 1H), 3.69(s, 1H), 3.40(d,J=12.0 Hz, 1H), 3.04～3.16(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.16～2.214(m, 2H), 1.93(m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.19(d,J=6.0Hz, 3H);13C NMRδ: 212.23, 188.49, 182.04, 161.50, 145.26, 135.52, 135.08, 133.48, 133.20, 132.18, 130.95, 127.28, 126.95, 120.20, 114.14, 99.34, 76.33, 70.44, 66.62, 66.47, 47.06, 39.02, 37.48, 28.68, 24.70, 17.21; HR-MS(ESI+)m/z: Calcd for C26H27NO8{[M-HCl+H]+}482.20。
2.1 合成
在合成中间体2时,对有机碱进行了筛选,结果见表1。由表1可知,三乙胺作碱反应略优于N,N-二异丙基乙胺(DIPEA),因此选三乙胺作为该反应的有机碱。且当中间体1和三乙胺的摩尔比为1.0/2.2,中间体2纯度最大达87.58%。为了考察酰化剂含量对反应的影响,对反应中三氟甲磺酸酐的含量(物质的量分数)进行考察,其结果见表2。由表2可知,当中间体1和三氟甲磺酸酐的最佳摩尔比为1.0/2.0。综上所述,合成中间体2的最优工艺为:以吡啶作为反应溶剂,加入适量的三乙胺及三氟甲磺酸酐,冰浴控制内温低于8 ℃,搅拌反应2 h。
表2 1与三氟甲磺酸酐的物质的量之比对反应的影响*
2.2 反应机理
在合成中间体3时,根据相关文献[20],推测了该还原反应机理(Scheme 2)。首先醋酸钯与磷配体形成络合物,三氟甲磺酸芳基氧化加成到钯(0)-磷化催化剂中得到化合物II,再由甲酸离子取代三氟甲磺酸在金属Pd的位置得到化合物III,经失去二氧化碳产生芳基钯(II)氢化物IV,再通过还原消除形成还原产物。
图1 盐酸伊达比星与杂质A的HPLC谱图Figrue 1 HPLC of idarubicin hydrochloride and impurity A
Scheme 2
2.3 高效液相分析
图1为盐酸伊达比星与杂质A的HPLC图。由图1可知,RT 10.877 min为盐酸伊达比星杂质A峰,RT 15.558 min为盐酸伊达比星峰。盐酸伊达比星与其脱羟基杂质A用高效液相色谱分析后,可将杂质A进行有效分离。参照高效液相色谱法测定方法,以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,如Welch Ultimate AQ-C18(4.60 mm×250.00 mm, 5.00μm),或采用效能相当的色谱柱,以0.10%磷酸溶液为流动相A,以甲醇为流动相B,按表3进行线性梯度洗脱。检测波长为254.00 nm,柱温为35 ℃,流速为1.00 mL/min。精密量取供试品溶液20.00 μL,注入液相色谱仪,记录色谱图,按峰面积归一化法进行计算。
表3 流动相洗脱比例
本文以盐酸柔红霉素为起始原料,经过4步反应首次合成盐酸伊达比星的11-位脱羟基杂质A,并确定了该杂质的分析方法,为盐酸伊达比星的质控标准提供参考。经过优化后杂质A的制备总收率为57.20%,纯度为99.80%。
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