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洪祎祎 综述 孙旭芳 审校
华中科技大学同济医学院附属同济医院眼科，武汉 430030
近年来，糖尿病患病率呈逐年上升趋势。根据国际糖尿病联盟最新发布的第十版全球糖尿病地图，截至2021年，全球20～79岁人群约有5.37亿人罹患糖尿病[1]。作为糖尿病微血管病变常见的并发症，糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)可导致严重的视力障碍，是工作年龄人群致盲的重要原因[2]。视网膜细胞的代谢异常和新生血管的结构缺陷导致血-视网膜屏障受损，部分DR患者因此出现黄斑区视网膜内或下层液体的异常积聚，即糖尿病黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一种促血管通透性增加和血管生成的细胞因子，其在房水和玻璃体液中表达升高被认为是DME发病的中心环节[3]，眼内注射抗VEGF药物成为DME的治疗方法之一。然而，仍有30%的DME患者对抗VEGF药物治疗无应答，提示DME存在除VEGF作用以外的其他致病途径[4]。与传统酶联免疫吸附测定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)技术相比，新近出现的高通量检测技术，例如液相芯片，能同时测量少量房水或玻璃体液中的多种炎症因子，故而近年来的研究愈发强调DME发病的炎症机制[5]。本文就DME发生和发展过程中涉及的主要炎症因子，以及眼内注射抗VEGF药物和糖皮质激素对其影响进行综述。
1.1 白细胞介素-1β
白细胞介素(interleukin，IL)-1β属于IL-1家族，正常情况下，IL-1β以无活性形式存在，在机体接受启动信号(如病原体或损伤相关的分子模式)后，IL-1β经胱天蛋白酶1裂解为有活性形式，与IL-1R1结合，产生促炎效应[6]。向正常大鼠玻璃体腔注射非活性IL-1β，能显著增加视网膜毛细血管内皮细胞凋亡和无细胞毛细血管新生，同时过量的IL-1β增加了视网膜氧化应激水平和核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)表达[7]。IL-1β通过活化NF-κB途径诱导人视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)细胞分泌IL-6、IL-8、细胞间黏附因子1(intracellular adhesion molecule-1，ICAM-1)和单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein，MCP-1)等促炎因子，引起下游炎症反应[8]。
DME患者玻璃体液中IL-1β水平较正常对照组显著升高，与高危增生型糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy，PDR)患者相当[9]。然而，使用IL-1β靶向药物Canakinumab治疗PDR患者黄斑水肿的效果远远好于新生血管，提示IL-1β可能在DME的发病中更为关键[10]。
1.2 IL-6
IL-6作为一种多效炎症因子，是炎症反应急性期的主要介质，也在造血、肿瘤和慢性炎症疾病等方面有重要作用。IL-6具有2种信号通路，即有抗炎效应的IL-6受体介导的经典通路以及起促炎作用的由IL-6可溶性受体介导的反式通路[11]。Chen等[12]发现，DR患者血清中IL-6可溶性受体和IL-6反式信号转导通路的天然拮抗剂(可溶性gp130)浓度显著高于无视网膜病变的糖尿病患者，且与DME的程度呈正相关，表明IL-6可能经反式信号通路在DME的病理生理过程中发挥作用。
动物实验证明，IL-6能直接导致血管内皮细胞功能障碍，刺激缺乏周细胞的血管生成[13]；
同时，体外实验发现IL-6引起VEGF水平上升，进而间接增加血管内皮通透性[14]。血-视网膜屏障的体外实验发现，高浓度的IL-6破坏了人ARPE-19细胞的完整性，但对人视网膜微血管内皮细胞影响较小，推测IL-6在眼内主要通过损害外部血-视网膜屏障功能来促进黄斑水肿的发展[15]。DME患者房水和玻璃体液中IL-6水平明显升高[16]；
且对于接受雷珠单抗治疗的DME患者，基线时的房水IL-6水平与治疗后视力改善程度呈反比[17]，提示IL-6有潜力成为预测DME患者治疗效果的生物标志物。
1.3 IL-8
IL-8即CXCL8，是ELR+CXC趋化因子家族的一员，负责趋化中性粒细胞和T淋巴细胞以及激活内皮细胞和巨噬细胞，在促进血管生成和肿瘤转移方面发挥重要作用。在眼内，低氧环境诱导视网膜血管内皮细胞和小胶质细胞合成IL-8，与缺血性视网膜病变患者的新生血管形成有关[18]。IL-8能直接刺激血管内皮细胞中VEGF的表达和2型VEGF受体的自分泌激活[19]，参与血管生成、内皮细胞再生和血管重塑的过程。研究发现VEGF-A表达受抑制时IL-8水平随之升高，起传递代偿性血管生成信号的作用[20]；
其他研究也证实了DME患者基线时房水IL-8浓度与其对糖皮质激素或抗VEGF治疗的反应性呈负相关[21-23]。此外，Yu等[24]经多元回归分析得出，IL-8是DME患者黄斑水肿复发的关键因素。因此，对于难治性和复发性DME患者，针对IL-8的检测和治疗可能是未来的突破方向。
1.4 MCP-1
MCP-1也称为CCL2，属于CC趋化因子家族，是单核-巨噬细胞效应最强的趋化因子之一。与MCP-1表达增加直接相关的A-2518G CCL2基因多态性被认为是DME的潜在危险因素[25]。CCR2是MCP-1的主要受体，其有主要由血管平滑肌细胞和单核细胞表达的CCR2A和在活化的单核细胞和NK细胞表面表达的CCR2B这2种亚型[26]。Veenstra等[27]研究发现，CCR2缺乏糖尿病小鼠的视网膜毛细血管变性、白细胞瘀滞和超氧化物生成等现象显著减少；
从该小鼠体内分离的白细胞在体外与视网膜内皮细胞共培养时，能减少超氧化物产生和减轻视网膜内皮细胞受损，表明了MCP-1/CCR2轴在DR中的潜在作用。
此外，MCP-1不仅能高强度刺激单核细胞的聚集，还能将其活化。当活化的单核细胞存在于血管外空间，便会分化为分泌细胞因子(包括VEGF、血管生成素2、肿瘤坏死因子α和IL等)的巨噬细胞，这些细胞因子介导血-视网膜屏障破坏，从而引起血管通透性的增加[28]。DME患者房水中MCP-1水平显著高于视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)患者[29]，提示相对于BRVO的急性炎症环境，MCP-1偏向于在如DME的长期炎症状态下发挥作用。Rangasamy等[30]研究发现MCP-1在眼内具有促血管生成和纤维化的特性，可能促进DME转为PDR的病程发展。
1.5 ICAM-1
ICAM-1是一种可诱导的细胞表面甘氨酸共蛋白，主要存在于白细胞和内皮细胞的细胞膜上，主要受体为淋巴细胞功能相关抗原1(lymphocyte function associated antigen-1，LFA-1)。作为免疫球蛋白超家族的一员，ICAM-1负责调控白细胞在血管内皮细胞上的黏附、迁移和外渗，也是血管内皮细胞活化的关键指标[31]。
动物实验发现，与非糖尿病小鼠相比，糖尿病模型小鼠视网膜组织中的ICAM-1水平显著增加[32]。在糖尿病大鼠模型中，阻断ICAM-1—LFA-1轴可防止视网膜白细胞瘀滞，并促进血-视网膜屏障的修复[33]。此外，ICAM-1与VEGF的表达密切相关，在视网膜血管内皮细胞中，VEGF可诱导一氧化氮合酶，激活一氧化氮生成和ICAM-1上调的途径，启动糖尿病早期的视网膜白细胞黏附[34]。Jain等[35]报道，2型糖尿病患者血清中高水平的ICAM-1与椭圆体带和外界膜的破坏存在相关性。而Park等[36]的研究则发现，DME患者房水ICAM-1浓度与棉絮斑显著相关。对于接受抗VEGF治疗的DME患者，眼内液ICAM-1基线水平越高，治疗后黄斑厚度和体积的减幅越大[37-38]。可以推测，ICAM-1能作为DME治疗后解剖反应的预测因子。
1.6 其他炎症因子
除上述5种主要因子外，许多炎症因子也被发现与DME有关，例如IL-10、干扰素诱导蛋白10(interferon-inducible protein-10，IP-10)、可溶性CD14等。
IL-10被普遍认为是一种抗炎因子，在眼内的主要生物学特性包括下调炎症反应、抗病毒活性和抑制血管生成等[39]。Hillier等[38]报道DME患者房水IL-10水平与最佳矫正视力呈反比，张建等[40]却发现房水中IL-10水平是影响DME患者抗VEGF治疗效果的独立保护因素。
IP-10在炎症过程中诱导单核细胞迁移并激活T淋巴细胞，具有抗血管生成活性[41]。DME患者房水中IP-10水平升高[42]。DME患者在接受地塞米松玻璃体植入后黄斑水肿复发时房水IP-10水平回升，分析IP-10这种变化可能是对血管生成介质过度表达的一种代偿[43]。
可溶性CD14可结合Toll样受体并激活多种细胞类型的信号传导途径，诱导人牙髓中VEGF的产生，也可参与IL-8和MCP-1表达的上调[44-46]。因此，可溶性CD14可能是早期眼内炎症的关键调节剂。与非糖尿病对照组相比，DME患者房水和玻璃体液中可溶性CD14升高，且与血清浓度无关，即可溶性CD14是玻璃体液内源性分子，而非由血-视网膜屏障损坏导致的血管渗漏而来；
同时发现可溶性CD14水平与基线视力呈显著负相关[47]。
然而，这些因子在眼内液浓度较低、研究较少，与DME的关系不甚明确，还需要更大量的样本采集和更精确的分析方法作为证据支持。
目前DME的一线药物治疗方案为抗VEGF药物和糖皮质激素。抗VEGF药物可分为单克隆抗体和融合蛋白，前者包括雷珠单抗和贝伐单抗等，后者包括阿柏西普和康柏西普等。常用糖皮质激素药物是曲安奈德和地塞米松植入剂等。已有研究指出VEGF会与IL-6等炎症因子互相影响[48]，提示抗VEGF药物和糖皮质激素间存在交叉作用，了解其对炎症因子影响的差异至关重要。
Sohn等[49]比较玻璃体腔注射贝伐单抗或曲安奈德的DME患者房水发现，与贝伐单抗组比较，曲安奈德组房水中IL-6、MCP-1、IP-10、血小板衍生生长因子AA(platelet derived growth factor-AA，PDGF-AA)显著降低，IL-8无明显变化，VEGF显著下降但程度不及贝伐单抗组；
而贝伐单抗组除VEGF降低外，无其他改变。该团队的另一项研究比较玻璃体腔注射贝伐单抗或联合皮下注射曲安奈德发现，2个组VEGF均降低，但联合注射组仅MCP-1显著降低、IL-8显著升高[24]。分析可能是2项研究中曲安奈德的眼内浓度差异导致了炎症因子变化的不同。低强度的炎症抑制可能引起一些因子(如IL-8)的代偿性增加。但无论是玻璃体腔注射还是联合皮下注射曲安奈德，其对中心视网膜厚度的改善程度都优于单纯玻璃体腔注射贝伐单抗，意味着炎症因子参与了DME的形态学改变。
与贝伐单抗不同，多项研究发现玻璃体注射雷珠单抗除降低DME患者房水VEGF水平外，还能降低房水中MCP-1、ICAM-1、IL-10等若干炎症因子水平[50-53]。然而，不同研究对于玻璃体注射雷珠单抗后IL-6和IL-8的变化存在较大不一致。Hillier等[50]和Lim等[51]研究发现，玻璃体注射雷珠单抗能显著降低房水中IL-6和IL-8水平。但Felfeli等[52]和Podkowinski等[53]研究发现房水中IL-6和IL-8水平在注射前后并没有变化。房水中IL-6和IL-8水平也不会受地塞米松植入剂的影响，甚至在黄斑水肿复发时进一步升高[43，53]。
前文已述，IL-6和IL-8均具有成为DME治疗效果预测标志物的潜力，现有的抗VEGF药物和糖皮质激素对其影响却尚无确切结论。因此，研发针对诸如IL-6、IL-8等特定炎症因子的靶向药物不失为弥补当前常规药物不足的新手段。
虽然目前已有不少报道从各方面探讨与DME相关的炎症因子，但仍存在一些不足：(1)DME发病机制复杂，难以建立准确的动物模型，因而样本多来自临床患者；
出于伦理因素不能对患者进行过多地干预，也无法控制DME的疾病进程，难以分析相关因子的变化是DME的成因还是结果，只能根据患者既往资料推测炎症因子在DME中的作用，造成结论不一致甚至相互矛盾。(2)受DME治疗常规术式的限制，难以获取眼后节玻璃体或视网膜，房水成为侵入性最小、最便捷的样本来源，但其位于眼前节，对视网膜病变的反映程度不如后节玻璃体或视网膜；
有研究者创新性地使用Schirmer泪带或吸管收集玻璃体腔注射时的玻璃体返流液[9，55]，但增加了样本污染的风险。(3)炎症因子间存在交错复杂的信号网络，同一因子在不同信号通路中的作用可能截然不同。
DME作为一种疾病表型，可能具有不同的炎症状态，故而会对相同的药物治疗有不同的反应。在今后的科学研究中，应通过体外实验和动物实验尽可能模拟DME体内微环境，逐步理清病程进展中炎症因子间相互作用的具体信号通路，借此研发出基于各关键靶点的新型药物。与此同时，临床工作者需在临床试验中不断探索DME的根本影响因素，为体外实验和动物实验提供有力的临床数据支持和验证。此外，如何安全且便捷地获得比房水更能反映视网膜状态的临床标本，也是未来临床研究的方向之一。总之，只有提高对DME炎症机制的认知，才能根据炎症因子的特异性变化，为患者制定更有效、更个性化的治疗方案。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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