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田茂强，赵静，杨冰竹，雷文婷，陈静，李娟，郎长会，束晓梅
离子通道与多种细胞的电活动相关，导致癫痫及运动障碍的基因多数与离子通道相关[1]。编码Na+通道α1亚基的SCN1A基因(OMIM* 182389)主要在中枢神经系统表达，参与神经递质释放及调节神经细胞兴奋性，是较早发现的与癫痫相关的基因之一，该基因突变常导致Dravet综合征，使用Na+通道阻滞剂治疗可使该综合征患者癫痫发作加重[2]。有研究显示SCN1A突变还可导致非Dravet综合征癫痫，甚至非痫性发作，但缺乏特征性基因型-表型关系，导致临床诊断困难[3]。本文报道1例SCN1A基因突变，表现为癫痫及非痫性发作、经Na+通道阻滞剂治疗部分有效的患者，总结其临床症状、遗传学及脑电图(EEG)特征，以拓宽临床医生对SCN1A突变基因型-表型关系的认识。
患儿，男，9月余，因“反复发作性症状9个月”就诊。患儿共有3种发作类型，第一种发作类型在出生3 d即出现，主要表现为睡眠中突然肢体屈曲，双上肢上抬，呼吸暂停，伴或不伴口周发绀，持续1～2 min缓解，缓解后剧烈哭闹，7～10次/d。同期EEG未见明显发作期图形(20日龄)。考虑诊断：(1)癫痫可疑；
(2)阵发性运动障碍可疑。试用维生素B6(50 mg/d)治疗5 d无效，加用丙戊酸钠口服液25 mg/(kg·d)治疗1月余，患儿发作性症状无好转。复查EEG(54日龄)捕获到2次发作，发作期EEG表现为症状前2～4 s出现中线区(Fz、Cz、Pz)低波幅9 Hz～10 Hz快波节律(图1，A-B)，考虑为癫痫性发作。排除其他病因后确诊为癫痫，故加用奥卡西平联合抗惊厥治疗，加量至27 mg/(kg·d)时发作减少至2～3次/d，最长可3 d无发作。
注：A～B为第1种发作类型发作期EEG[症状前数秒先出现低波幅快波节律(虚线框标示)，发作期干扰太大无法判断]，C～D为第2种发作类型发作期EEG[监测到肢体抖动两下两次(箭头所示)，均为非痫性发作]。图1 患儿不同时期发作期EEG
个人史G2P2，足月剖腹产，患儿出生时体质量4 900 g，无窒息抢救史。家族史阴性。
辅助检查：血常规、血糖、肝肾功能、电解质及血乳酸正常，血尿代谢筛查无异常；
心脏彩超(-)、心电图正常。头颅磁共振 (4月龄)正常。
结合患儿早发癫痫，无结构、急性炎症及代谢紊乱病因，因此考虑癫痫病因为先天性可能性大，经遵义医科大学附属医院伦理委员会批准，患儿监护人签署知情同意书，采集患儿及父母外周血进行基因全外显子测序。结果显示(3月龄)SCN1A杂合突变(NM_001165963.4:c.485C>T(p.Thr162Ile)，父母该位点为野生型(图2)，为新生突变。该变异在ClinVar数据库中有1次疑似致病性收录[4]，在ExAC、gnomAD、千人基因组亚洲人群数据库中没有收录，3种变异预测软件(SIFT、Polyphen2及MutationTaster)提示该变异为有害性突变。经ACMG(美国医学遗传学与基因组学学会)评级，该突变被评为疑似致病性突变(PS2+PM2+PP2+PP3)。
图2 患儿本家系SCN1A一代测序峰图
发现SCN1A致病性突变后停用奥卡西平，患儿发作加重，每日7～8次。同时出现新的发作类型：第2种发作类型表现为多在睡眠中出现的惊跳样动作，单下或连续数下，复查EEG证实为非痫性发作(图1，C-D)；
第3种发作类型为过度运动：突然双侧肢体“使劲”样动作或伴下肢蹬踏，伴呻吟和(或)哭闹，可持续约40～50 min左右，不伴面色青紫，此种发作共2～3次，EEG未捕获到此种发作。考虑诊断为SCN1A谱系病：(1)癫痫，局灶性发作继发全面强直阵挛发作；
(2)阵发性运动障碍。治疗上予奥卡西平小剂量加回[20 mg/(kg·d)]，发作明显减少。因癫痫未控制及较多的运动障碍发作，故就诊于外院，予减停丙戊酸钠及奥卡西平，加用左乙拉西坦[44 mg/(kg·d)]抗惊厥治疗，但第2种发作类型仍较频繁,第3种发作类型偶发，故渐加用托吡酯及氯巴占联合抗癫痫治疗。随访至9月龄(2022年3月1日)，近2个月未观察到第1种发作类型，第2种发作类型每2～3 d发作1次。发育落后明显，以运动落后显著，抬头可，仍不能独坐，能逗笑，追声追物可。体格检查：头围44 cm，体质量9.5 kg，抬头可，无特殊面容，皮肤无色素脱失斑、牛奶咖啡斑，心肺腹无异常，四肢肌张力稍高，病理征阴性。目前用药剂量为左乙拉西坦5 mL/d[52.6 mg/(kg·d)]、托吡酯75 mg/d[7.8 mg/(kg·d)]及氯巴占7.5 mg/d[0.78 mg/(kg·d)]。
SCN1A定位于2q24.3，编码神经元电压门控Na+通道 Nav1.1，具有4个同源结构域(DI-DIV)，每个结构域包含6个跨膜区(S1-S6)，其中S4为电压感受区，该区域的突变通常导致功能缺失(loss of function,LOF)而产生较重的癫痫表型如Dravet综合征[2,5-6]。在动物模型研究中也证实SCN1A通过LOF性突变影响GABA 能神经元功能而导致癫痫[5-6]。关于SCN1A突变效应的研究显示除LOF致病外，功能获得性 (gain of function,GOF) 以及混合效应突变也可导致SCN1A谱系病[3]。SCN1A疾病谱系病包括严重的癫痫如Dravet 综合征、婴儿癫痫伴游走性局灶性发作、轻型自限性癫痫、药物反应性癫痫如全面性癫痫伴热性惊厥加症(GEFS+)，还可伴多种类型的非痫性运动障碍[7-10]。本文患儿虽然为早发癫痫，但患儿无热敏感现象，癫痫发作对药物反应良好，分析可能的原因为该突变在通道的DI的S2区，为非电压感受区而导致较轻的癫痫表型，但该患儿伴有发育落后及难以控制的非痫性肌阵挛样发作，仍需继续延长随访时间以观察患儿病情进展。
对于常见的SCN1A突变导致癫痫一般不推荐使用Na+通道阻滞剂，因其可能加重癫痫发作。但研究发现基因突变效应即功能型(LOF、GOF及混合性突变)决定表型及对治疗反应，对于GOF患者，Na+通道治疗可能有效。目前已报道1 200多种SCN1A突变类型[11]，在这些突变中观察到某些规律如截断性突变常产生LOF而导致Dravet综合征，但这些突变仍缺乏一对一基因型-表型关系，因为部分 LOF 也可导致良性倾向的癫痫如GEFS+[12]。而且，近年来发现即便SCN1A错义GOF突变也可导致比Dravet综合征更严重、早发的进行性癫痫性脑病，伴运动障碍包括舞蹈手足徐动、肌张力障碍及非癫痫性肌阵挛等，研究者认为符合上述表现者被命名为发育性癫痫-运动障碍性脑病[3,13]。本文患儿起病早，伴脑病表现，虽然癫痫控制较好，但运动障碍控制差，发育落后明显，符合发育性癫痫-运动障碍性脑病的表现。结合该患儿癫痫发作对奥卡西平治疗部分有效，提示该错义突变可能为GOF。既往关于SCN2A的研究提示，3个月内起病的患儿提示为GOF，对Na+通道阻滞剂有效，而起病年龄越晚则越可能是LOF[2,14]。目前关于SCN1A的研究还未发现类似规律，需在今后进一步加强对突变功能型的研究，以得出相应规律。
癫痫和阵发性运动障碍是由皮层、皮层-基底节连接或小脑功能短暂异常导致神经元网络障碍所致。这两种短暂性、发作性疾病通常由通道离子基因突变引起[1,15]。SCN1A除在皮层高表达外，在基底节及小脑也有较高表达，这种脑区表达特点进一步为SCN1A突变导致发育性癫痫-运动障碍性脑病提供了理论基础。除SCN1A外，目前还报道了多个基因突变可导致癫痫合并运动障碍，包括SCN8A、DEPDC5、SLC16A2、PNKD、KCNMA1、SLC2A1、SCN2A及ATP1A2等[1]。由于痫性发作与非痫性发作常同时在该类患者中发生，加之低龄儿童EEG特点，导致识图困难，进一步加剧了鉴别的难度。本文患儿早期的发作性症状为痫性发作，但却缺乏典型发作期图形，提醒临床医生对于低龄儿发作需结合患儿发作症状仔细反复读图，寻找发作前后轻微的EEG变化。
总之，SCN1A基因型-表型关系值得深入研究，发育性癫痫-运动障碍性脑病，一种更为严重的癫痫性脑病，可能是SCN1A突变的表型之一。对于早发非Dravet综合征型癫痫患者，可考虑尽早试用Na+通道阻滞剂治疗。
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