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黄世明 林志 春 孙永锋 刘菲 尹亮 岳建兰 于龙华
1 武装警察部队特色医学中心核医学科，天津 300162；
2 武装警察北京市总队医院军事医学与特种学科，北京 100027；
3 解放军海军第九七一医院核医学科，青岛 266071
前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性常见的恶性肿瘤，早发现、早诊断可显著改善患者预后[1]。PCa 诊断的“金标准”是穿刺活体组织病理学检查，但40%～50%的患者可能会因穿刺到正常组织而导致漏诊，且其属于有创性检查、无法随诊、重复性差[2]。PCa 的影像学检查方法主要有CT、MRI和超声，但都存在一定的不足[3]。18F-FDG PET/CT已被广泛应用于临床，可根据SUVmax进行半定量评估。由于18F-FDG 主要经泌尿系统进行排泄，因此18F-FDG PET/CT 全身显像会对PCa 的诊断造成干扰[4]。利尿后延迟显像可通过排空膀胱减少干扰，从而提高18F-FDG PET/CT显像对PCa 诊断的灵敏度，但目前关于最佳延迟显像的时间还未统一[5]。有研究结果显示，在注射18F-FDG 2 h 后，PCa 患者延迟显像的SUVmax可升高80%～90%，但4～5 h后，SUVmax不再升高[6]。因此，本研究通过比较利尿后不同延迟时间18F-FDG PET/CT 显像的SUVmax，进一步探讨利尿后延迟显像对PCa 的诊断价值及最佳延迟时间，旨在为临床医师提供参考。
1.1 一般资料
回顾性分析2009 年3 月至2018 年12 月于武装警察部队特色医学中心行18F-FDG PET/CT 全身显像显示前列腺病变的235 例男性患者的临床资料，其中前列腺恶性病变患者77 例（经组织病理学检查结果确诊）、前列腺良性病变患者158 例（93例经组织病理学检查确诊、65 例经随访确诊），年龄50～87（69.6±13.6）岁。所有患者均行利尿前、后延迟显像，获得利尿前、后病灶的SUVmax。纳入标准：（1）无前列腺肿瘤或其他恶性肿瘤相关病史，未进行前列腺治疗；
（2）无18F-FDG 及呋塞米注射相关禁忌证；
（3）经组织病理学检查（包括手术后或穿刺活体组织病理学检查）结果确诊为PCa 的即为前列腺恶性病变；
（4）经组织病理学检查或其他影像学检查结果排除PCa，且至少随访2 年未发现PCa 的患者即为前列腺良性病变。排除标准：（1）患有糖尿病或空腹血糖水平＞10 mmol/L；
（2）患有严重肝肾功能损伤；
（3）既往有前列腺手术病史。所有患者均签署了知情同意书，本研究符合《赫尔辛基宣言》的原则。
1.2 显像方法
使用美国GE 公司Discovery STE 16 型PET/CT仪，显像剂为18F-FDG，由南京江原安迪科技股份有限公司提供，放射化学纯度＞95%。所有患者于检查前空腹6 h 以上，且空腹血糖水平＜10 mmol/L。按体重静脉注射18F-FDG，剂量为3.70～5.55 MBq/kg。患者于安静环境下休息1 h 后行首次全身PET/CT扫描（扫描前15 min 排尿），扫描期间患者取仰卧位，双上肢上举，扫描范围自颅顶至股骨中上段。CT 扫描参数：管电压120 kV、管电流150 mA、层厚3.75 mm、螺距1.375、矩阵512×512、扫描野50 cm。PET 采集参数：采用三维模式采集，采集时间为3 min/床位，共扫描7～8 个床位。采用CT 数据自动对PET 图像进行衰减矫正，将数据输到AW4.4 工作站，使用有序子集最大期望值法迭代重建，层厚3.0 mm，获得PET/CT 图像。首次扫描结束立即肌肉注射呋塞米20 mg（2 ml），同时嘱患者多饮水、多排尿，之后行延迟显像，其中将延迟1、2、3、4 h 显像的患者分别纳入延迟显像1、2、3、4 h 组。
1.3 图像分析
由2 位具有5 年以上工作经验的核医学科主治医师通过AW4.4 工作站对患者病灶进行ROI 勾画，自动获得病灶的SUVmax。以利尿后SUVmax＞2.5 且利尿前、后SUVmax的储留指数（retention index，RI）＞15%作为判断良、恶性的标准[7]，RI=（利尿后SUVmax-利尿前SUVmax）/利尿前SUVmax×100%。
1.4 统计学方法
应用STATA 14.1 软件对数据进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，方差齐的2 组间数据的比较采用独立样本t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 利尿前、后不同延迟时间SUVmax 的比较
由表1 可知，77 例前列腺恶性病变患者利尿后延迟1、2、3 h 显像的SUVmax均分别高于利尿前，且差异均有统计学意义（均P＜0.05）；
9 例前列腺恶性病变患者利尿后延迟4 h 显像的SUVmax与利尿前相比，差异无统计学意义（P＞0.05）（图1）。158 例前列腺良性病变患者利尿后延迟1、2、3、4 h 显像的SUVmax分别与利尿前相比，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。组间比较结果显示，恶性病变患者与良性病变患者利尿后延迟1、2、3 h显像的SUVmax间的差异均有统计学意义（均P＜0.05）；
利尿后延迟4 h 显像的SUVmax间的差异无统计学意义（t=1.379，P=0.181）；
利尿前不同延迟时间的SUVmax间的差异均无统计学意义（t=0.233～0.507，均P＞0.05）。
图1 4 例前列腺癌患者（男性，年龄依次为64、87、72、75 岁）利尿前、后不同延迟时间的18F-FDG PET/CT 显像 A～D 上一列均为利尿前，SUVmax 从左至右依次为3.8、4.9、4.0、8.7；
下一列分别为利尿后1、2、3、4 h，对应的SUVmax 分别为4.1、6.7、3.7、5.9。FDG 为氟脱氧葡萄糖；
PET 为正电子发射断层显像术；
CT 为计算机体层摄影术；
SUVmax 为最大标准化摄取值Figure1 18F-FDG PET/CT imaging of 4 patients with prostate cancer patients (all the patients were male, aged 64, 87, 72 and 75 years old)with different delay time before and after diuresis
表1 235 例前列腺病变患者利尿前、后不同延迟时间18F-FDG PET/CT 显像SUVmax 的比较（ ±s）Table1 Comparison of SUVmax before and after diuresis with different delayed time 18F-FDG PET/CT imaging in 235 patients with prostate diseases ( x ¯±s)
表1 235 例前列腺病变患者利尿前、后不同延迟时间18F-FDG PET/CT 显像SUVmax 的比较（ ±s）Table1 Comparison of SUVmax before and after diuresis with different delayed time 18F-FDG PET/CT imaging in 235 patients with prostate diseases ( x ¯±s)
注：a 表示与良性病变利尿后同组间的SUVmax 相比，差异均有统计学意义（t=2.013、3.910、3.554，均P＜0.05）；
b 表示与良性病变利尿前同组间的SUVmax 相比，差异均有统计学意义（t=3.399、3.676、2.660，均P＜0.05）。
FDG 为氟脱氧葡萄糖；
PET 为正电子发射断层显像术；
CT 为计算机体层摄影术；
SUVmax 为最大标准化摄取值
组别 利尿前SUVmax 利尿后SUVmax t值 P值1 h 组良性病变（n=57） 4.45±1.77 4.74±1.81 0.865 0.389恶性病变（n=26） 4.32±1.01 5.57±1.58a,b 3.399 0.001 2 h 组良性病变（n=51） 4.51±1.59 4.76±2.16 0.666 0.507恶性病变（n=29） 4.62±1.84 7.04±3.03a,b 3.676 ＜0.001 3 h 组良性病变（n=33） 4.48±1.34 4.64±1.98 0.384 0.702恶性病变（n=13） 4.73±1.88 7.28±2.90a,b 2.660 0.014 4 h 组良性病变（n=17） 4.58±1.52 4.43±1.74 0.268 0.791恶性病变（n=9） 4.43±1.65 5.76±3.22 1.103 0.286
77 例恶性病变患者中，利尿前不同延迟时间显像的SUVmax两两比较，差异均无统计学意义（t=0.178～0.891，均P＞0.05）；
利尿后延迟2、3 h比延迟1 h 显像的SUVmax高（t=2.220、2.400，均P＜0.05）；
其他各时间段（利尿后延迟4 h 显像与延迟1 h、2 h、3 h 显像，利尿后延迟3 h 显像与延迟2 h 显像）间的SUVmax差异均无统计学意义（t=0.261～0.816，均P＞0.05）。
158 例良性病变患者中，利尿前不同延迟时间显像的SUVmax两两比较，差异均无统计学意义（t=0.785～0.933，均P＞0.05）；
利尿后延迟1、2、3、4 h 显像间的SUVmax两两比较，差异均无统计学意义（t=0.534～0.958，均P＞0.05）。
2.2 SUVmax 的RI
利尿后不同延迟时间显像的结果显示，恶性病变患者的RI 分别为27.9%±12.4%、47.3%±17.4%、53.8%±20.3%、33.3%±16.6%，良性病变患者的RI 分别为5.7%±6.2%、6.5%±9.0%、3.4%±7.0%、-4.2%±5.7%，同组间良恶性RI 的差异均有统计学意义（t=8.538～13.840，均P＜0.05）。
2.3 利尿后18F-FDG PET/CT 延迟显像对PCa 的诊断价值
利尿后延迟1、2、3、4 h 显像的诊断灵敏度见表2。其中，利尿后延迟3 h 显像的诊断灵敏度、阴性预测值最高，而延迟2 h 显像的诊断特异度、准确率及阳性预测值最高。
表2 利尿后不同延迟时间18F-FDG PET/CT 显像对前列腺癌患者诊断效能的比较（%）Table2 Comparison of diagnostic efficacy of 18F-FDG PET/CT imaging with different delay time after diuresis in patients with prostate cancer (%)
目前，常用的PCa 早期筛查方法包括血清前列腺特异性抗原的检测及直肠指诊，然而无法进行临床分期。虽然MRI 对PCa 诊断的灵敏度较好，多参数MRI 对早期诊断PCa 有一定优势，但是特异度较低，每个参数对临床的意义均不同，且由于技术及原理的局限性，多参数MRI 并非对所有的PCa 均具有较高的特异度和灵敏度[8]。而18F-FDG PET/CT 作为一种全身检查方法，对肿瘤的诊断及分期具有重要的临床价值。
18F-FDG 是应用最广泛的PET/CT 显像剂，延迟显像对肿瘤的鉴别诊断具有一定的临床价值。PCa 患者利尿后延迟显像还可进一步促进血池和尿路对18F-FDG 的清除，可进一步降低本底活性并提高前列腺显像的SUVmax[5]。PET/CT 延迟显像的基本原理是利用早期与延迟显像的时间间隔内病灶对18F-FDG 摄取和清除发生的变化。延迟显像时，随着时间的推移，由于恶性肿瘤细胞增殖率的增加及己糖激酶 Ⅱ型、葡萄糖转运蛋白1 表达水平的升高，肿瘤组织表现出稳定或增高的18F-FDG 摄取，而正常组织则持续清除18F-FDG，从而增加了病变与本底的对比[9]。
目前还没有统一的最佳延迟显像时间，较短的为30～45 min[10]，较长的为120～217 min[5,11-12]。此外，有研究者发现，早期显像时间也存在显著差异，不同研究者所采用的早期显像时间和延迟显像时间还可能存在重叠，而上述显像时间的差异可能导致研究结果不一致[13]。
在临床上，利尿后18F-FDG PET/CT 延迟显像对PCa 的诊断标准也存在差异，如陈雯等[14]是根据RI 的大小作为诊断标准；
郝珊瑚等[15]则主要是根据医师对病灶的位置、形态、显像剂浓聚程度进行良、恶性判断，该方法存在一定的主观性。目前采用利尿后PET/CT 延迟显像诊断恶性肿瘤相对客观的标准是通过SUVmax进行半定量分析，包括SUVmax＞2.5 或（且）延迟显像（相对于早期显像）的SUVmax升高，其中延迟显像SUVmax较早期显像升高对恶性肿瘤的阳性预测值为40.3%，而SUVmax基本保持不变或降低的阳性预测值分别为18.9%、20.5%[7]。
本研究为探讨PCa 利尿后延迟显像的最佳时间，考虑前列腺炎等良性病变也可能出现RI＞0 的情况，且Mortensen 等[16]的研究结果显示，PCa 延迟显像的RI 均值为32%，因此为提高诊断的准确率，本研究以SUVmax＞ 2.5 且RI＞15%作为18F-FDG PET/CT 诊断PCa 的标准[7]。本研究结果显示，PCa患者延迟1、2、3、4 h 显像的SUVmax均分别显著高于相应的良性病变患者，这表明与良性病变患者相比，对利尿前显示不明显的PCa 原发病灶，通过延迟显像有可能让病灶显示更清楚，更有利于对PCa 的诊断，同时也能为临床穿刺活体组织病理学检查提供参考依据。PCa患者延迟2、3 h 的SUVmax较1 h 的SUVmax升高最明显。在诊断效能方面，灵敏度最高的是延迟3 h，特异度、准确率最高的是延迟2 h，而从患者检查等候时间上考虑，利尿后延迟2 h显像可能是PCa 患者进行18F-FDG PET/CT 显像检查的最佳选择。
但本研究结果中利尿后延迟显像的特异度均不是特别高，这可能与PCa 肿瘤组织摄取葡萄糖的能力受其他多种因素的影响有关：（1）18F-FDG 主要通过泌尿系统排泄，利尿后膀胱及前列腺临近的尿道内仍可能聚集少量8F-FDG，会掩盖部分PCa的病理性摄取[17]；
（2）PCa 细胞表面的葡萄糖转运蛋白1 表达水平较其他肿瘤低，会造成一定的假阳性或假阴性[18]；
（3）前列腺增生、前列腺炎症等良性病变也会摄取18F-FDG[16]；
（4）由于肿瘤细胞异质性的存在也会影响18F-FDG 的摄取，最终影响其诊断性能。
另外，本研究也存在一定的不足：（1）纳入的前列腺恶性病变患者例数有限；
（2）前列腺良性病变患者大部分是通过组织病理学检查确诊，但本研究中仍有少部分患者是通过随访证实，可能存在部分早期PCa 但未发现的患者；
（3）延迟显像也存在一定的弊端，如患者等待的时间更长，可能会受到更多的辐射；
（4）不同延迟时间显像的患者不同。
总之，18F-FDG PET/CT 显像作为一种显像方法，无论是否为延迟显像，对PCa 的诊断都缺乏较高的准确率。但延迟显像的主要优势是可显著提高诊断灵敏度，且利尿后延迟2 h 显像的诊断效果较优，因此在临床实践中可应用利尿后延迟显像以优化其诊断性能。
利益冲突所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明黄世明负责论文的设计、研究过程的实施、数据的分析、论文的撰写；
林志春、孙永锋负责论文的审阅；
刘菲负责数据的收集与整理；
尹亮、岳建兰负责图像的分析及数据的统计分析；
于龙华负责最终版本的修订
