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卢志娟 张曼 曼 王雯 焦玲 赵风玲 吕玉民 姜恩海 王津 晗
1 中国医学科学院放射医学研究所，天津市放射医学与分子核医学重点实验室，天津 300192；
2 中国医学科学院血液学研究所血液病医院，淋巴瘤诊疗中心，天津 300200；
3 河南省职业病防治研究院职业病科，郑州 450052；
4 河南省职业病防治研究院毒理研究室，郑州 450052
辐射致癌效应是电离辐射远期效应中对受照者健康危害最严重的效应。辐射流行病学研究提供了辐射致癌的主要证据，其中大部分研究基于日本原子弹爆炸的幸存者，也有部分基于工业和医疗辐射工作者和接受放疗的肿瘤患者。这些研究结果表明，中剂量至高剂量的电离辐射会增加人体多数器官的患癌风险[1]。其中，对于甲状腺癌、乳腺癌、肺癌和白血病的风险评估已非常精确，且在相对较低的照射剂量（＜0.2 Gy）下发现了相关性；
辐射与涎腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、卵巢癌、中枢神经系统肿瘤和皮肤癌之间的关系也有报道[1]。而电离辐射是否可诱发非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL），目前的研究结果尚未取得一致结论。本研究通过对河南“4.26”60Co 源辐射事故中1 例中度骨髓型急性放射病患者受照后第13 年患NHL 的病因进行探讨，为电离辐射致NHL提供辐射流行病学依据。
患者“天”，1999 年4 月26 日在河南省封丘县一起非法倒卖60Co 治疗机和放射源的辐射事故中受照，受照时年龄37 岁，受照后诊断为中度骨髓型急性放射病，事故详情见文献[2]。患者“天”的个人资料、受照剂量估算和最终临床诊断见表1[2-4]。参照国家相关标准[5]，卫生部核事故医学应急中心第一临床部于患者受照后半年开始对其进行系统的医学随访。
表1 患者“天”1999 年60Co 受照剂量估算结果及临床诊断Table1 60Co radiation dose estimation results and clinical diagnosis of patient "Tian" in 1999
患者“天”确诊慢性乙型病毒性肝炎23 年；
1999 年有射线误照射史；
有输血史；
否认有肿瘤及其他家族性遗传性疾病史。患者于2012 年6 月出现无明显诱因的间断性上腹部隐痛，伴恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，含咖啡色液体，2～3 次/d，非喷射性，无头痛、发热，无腹胀、腹泻、便血，无黑便。2012 年6 月，患者于当地医院行胃镜和下腹部、盆腔CT 检查。胃镜检查结果诊断为胃NHL（弥漫大B 型）；
CT 检查结果示胰尾旁、脾肾间隙高密度影，左侧肾前筋膜增厚，腹膜后高密度影，盆腔未见明显肿大淋巴结。免疫组织化学检查结果：CD79a（+）、人类B细胞淋巴瘤因子6（BCL6，+）、多发性骨髓瘤癌基因1（MUM1，少量+）、CD5（ -）、CD3（ -），CK（ -）、CD10（ -）、CyclinD1（ -）、CD21（ -）。组织病理学检查结果诊断为胃黏膜非特指弥漫大B 细胞淋巴瘤。结合影像学和组织病理学检查结果，患者“天”确诊为Ⅳ期胃黏膜非特指弥漫大B 细胞淋巴瘤。
患者“天”确诊后，累计进行了连续24 个周期（共计3 个方案）的全身静脉化疗，末次化疗时间为2014 年2 月，未行放疗。患者化疗期间出现Ⅳ度骨髓抑制，给予造血刺激因子和利可君片、地榆升白片等药物治疗后情况改善。其后每年定期复查，患者病情稳定，肿瘤无复发转移征象。目前一般情况良好。
电离辐射与NHL 的关系目前尚无定论，其可能的原因包括NHL 肿瘤细胞生物学特性的高度异质性，感染及免疫抑制的复合作用以及辐射与其他危险因素之间的潜在相互作用等，由于影响因素较复杂，NHL 是辐射流行病学领域研究难度较大的恶性肿瘤。
2.1 流行病学资料
2.1.1 急性照射
Nishiyama 等[6]研究报道，基于1965 年的剂量估算结果（T65D），1945 年至1965 年日本广岛地区暴露于1 Gy（100 rad）及以上剂量的原子弹爆炸幸存者患淋巴瘤的危险较暴露于＜0.01 Gy（1 rad）的相似个体增加；
将期间患病率标准化后，相较于后者，前者患恶性淋巴瘤的相对危险（relative risk，RR)为8.0，男性和女性均出现显著的超额危险，男性期间患病率的差异有统计学意义。但该研究没有对NHL 进行单独分析。Preston 等[7]分析了1950 年末至1987年末广岛原子弹爆炸幸存者寿命研究队列（LSS）成员淋巴瘤的发病率，这是关于该队列淋巴瘤（第一原发性肿瘤）发病率的首次报道。86 293 名队列成员中，DS86 kerma 估计值在0～4 Gy 的NHL 患者共170 例，分析发现，男性有明显的超额危险（P=0.03）。2013 年，Hsu等[8]对1950 至2001年广岛原子弹爆炸幸存者淋巴瘤（第一原发性肿瘤）的发病率进行了研究，其较Preston 等[7]的研究增加了14 年的随访结果，研究共纳入402 例符合条件的NHL 患者，结果表明，男性的超额相对危险（excess relative risk，ERR）和超额绝对危险（excess absolute risk，EAR）均有增加，其ERR/Gy为0.46（95%CI：-0.08～1.29，P=0.11），EAR 为0.54（95%CI：0.09～1.32，P=0.003）。EAR不随到达年龄（P=0.30）、辐射暴露后的时间（P=0.46）或辐射暴露时的年龄（P=0.15）而变化。上述研究结果表明，急性照射增加了男性患NHL 的危险。
2.1.2 迁延照射
Gluzman 等[9]以基辅市1 942 名30 岁以上的居民为对照组，研究切尔诺贝利核事故后10～18 年乌克兰切尔诺贝利核事故清理工人患白血病和淋巴瘤的情况，清理工人组确诊为B 细胞NHL 的患者共24 例，其受照剂量为0.075～0.250 Gy。清理工人组患NHL 的队列成员比例略高于对照组，NHL 的发病率有增加的趋势。Kesminiene 等[10]对来自白俄罗斯、俄罗斯和波罗的海国家的切尔诺贝利核事故清理工人进行了血液系统恶性肿瘤的病例-对照研究，以评估低剂量至中剂量长期辐射暴露对血液系统恶性肿瘤相对危险的影响。对20 例NHL 患者和80 名对照组居民的研究结果表明，切尔诺贝利核事故清理工人组患NHL 的ERR 显著增加，为2.81/100 mGy（90%CI：0.09～24.30）。Gluzman等[11]发现，切尔诺贝利事故清理工人患B 细胞来源的NHL的百分比高于一般人群。上述研究结果表明，在迁延照射下，NHL 的患病危险亦增加，且倾向于表现为B 细胞来源的NHL 患病危险增加。
2.1.3 慢性照射
英国和美国的两项大型流行病学调查为慢性照射增加NHL 的发生风险提供了证据。英国国家辐射工作者登记处（NRRW）是提供长期低剂量外照射对健康影响信息最重要的来源之一，其包含一个庞大的职业群体，其中最早的队列成员已经被随访60 多年。更新的英国国家辐射工作者登记处（NRRW-3）队列对与外照射相关的癌症发病率和病死率、非癌症病死率进行了评估。这项队列研究包括172 452 名工人，其中90%为男性，从1955 年至2011 年底，共随访525 万人年。队列共登记824 例淋巴瘤患者，其中NHL 711 例，几乎所有淋巴瘤（95%）患者均为男性。在整个队列中，大多数工人受到的辐射剂量相对较低，约2/3 的工人终生剂量小于10 mSv，6%的工人终生剂量超过100 mSv。该队列研究结果表明，辐射剂量与NHL 的发病率有显著的相关性，在全剂量范围内，线性模型的单位剂量超额相对危险 （excess relative risk per Sv，ERR/Sv）为1.11（95%CI：0.02～2.60，P=0.045），纯二次模型的ERR/Sv为2.44（95%CI：0.22～5.82，P=0.026）[12]。此外，De González等[13]对美国1916 年至2006 年从医学院毕业的43 763 名放射科医师（20%为女性）和64 990 名精神科医师（对照组，27%为女性）进行队列研究，随访期间（1979 年至2008年），4 260 名男性放射科医师和7 815 名男性精神科医师死亡，男性放射科医师的总死亡率低于精神科医师，两者的癌症病死率相似。研究者进一步分析发现，1940 年前毕业的放射科医师的NHL 病死率增加，其RR 为2.69（95%CI：1.33～5.45），他们认为NHL 死亡危险的增加可能是由于电离辐射导致。
上述研究的人群基数均较大，代表性强，结论可信度高，无论是急性照射、迁延照射、还是慢性照射，研究结果均支持电离辐射可诱发NHL 的结论；
急性照射研究的结果表明男性患NHL 的危险增加。本研究中，患者“天”为男性，在事故中受到急性照射，受照后第13 年确诊为NHL，不能排除其所患肿瘤与电离辐射无关。患者“天”的全身平均受照剂量为2.4 Gy，红骨髓计权平均剂量为2.3 Gy，受照剂量较大，虽然目前关于电离辐射相关NHL 的发生是否存在剂量阈值，剂量效应关系如何以及不同照射模式下的患癌危险是否存在差异并没有一致的结论，但现有证据仍倾向于辐射暴露与淋巴瘤患病危险之间存在剂量依赖性正相关，与霍奇金淋巴瘤相比，这种关联似乎在男性NHL中更强[14]。
2.2 影响因素研究
2.2.1 γ 射线与NHL
本研究中，患者“天”受照的射线为γ 射线。以下研究结果表明，γ 射线外照射可以增加NHL 的发病率和死亡的危险。
Zablotska 等[15]分析了Eldorado 队列（共17 660 名工人，91.9%为男性，1932 年至1980 年首次就业）成员的白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤的发病率（1969 年至1999 年）和病死率（1950 年至1999 年）。队列成员分别来自Beaverlodge和Port Radium 两个铀矿区、Port Hope 镭矿和铀矿加工厂、以及其他场所（包括航空、研发和勘探等），队列成员全身平均累积剂量为52.2 mSv。在研究Eldorado 男性病死率的队列中（共16 236 人，其中Beaverlodge 矿区9 498 人、Port Radium 矿区3 047 人、Port Hope 加工厂2 652 人、其他场所1 039 人），101 例队列成员因血液系统恶性肿瘤死亡，其中NHL 患者 42 例；
在研究Eldorado 男性发病率的队列中（共计15 366 人，其中Beaverlodge 矿区9 231 人、Port Radium 矿区2 687 人、Port Hope 加工厂2 416 人、其他场所1 032 人），160 例队列成员确诊为血液系统恶性肿瘤，其中NHL 患者78 例。在γ 射线的剂量分析中，NHL患者病死率的ERR/Sv 为3.54（95%CI：＜0～29.5，P=0.593）。Zablotska 等[15]认为，虽然γ 射线的剂量与NHL 患者的病死率之间无显著相关性，但仍有迹象表明，随着γ 射线剂量的增加，受照患者NHL 的病死率增加。在来自Port Radium矿区的队列成员中，与γ 射线剂量相关的NHL 发病率的ERR/Sv 为2.19（95%CI：＜0～27.6，P＞0.50）；
与＜15 mSv 相比，γ 射线剂量在15～49 mSv（RR=1.35，95%CI：0.46～3.98）和≥50 mSv（RR=1.53，95%CI：0.47～5.00）时，NHL 的发病危险随γ 射线剂量的增加而增加。
2.2.2 乙肝与NHL
先天性或获得性免疫功能失调是NHL 患病的相关因素，许多研究结果表明，艾滋病病毒（HIV）感染者和器官移植者患NHL 的风险增加[16-17]。Engels 等[18]对1992 至1995年登记的603 585 名韩国工人及其家属进行了队列研究，基线检查时，有53 045 名（8.8%）队列成员的乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）呈阳性。其后，133 名HBsAg 阳性者和905 名HBsAg 阴性者被诊断为NHL。HBsAg 阳性成员发生NHL 的危险总体增加，发病率为19.4/104人年 对 12.3/104人年；
校正危险比（HR）为1.74（95%CI：1.45～2.09）。在NHL 亚型中，HBsAg 阳性成员发生弥漫大B 细胞淋巴瘤的危险显著提高（n=325 例，HR=2.01，95%CI：1.48～2.75）。这表明HBsAg 阳性者患NHL 的危险增加，且更倾向于患弥漫大B 细胞淋巴瘤。患者“天”无艾滋病病毒（HIV）感染史，无器官移植史，有慢性乙型病毒性肝炎病史，因此，不排除患者“天”患弥漫大B 细胞淋巴瘤与乙型肝炎病毒感染有关。
2.2.3 输血与NHL
此外，有研究者提出异基因输血可以增加患NHL 的危险。Cerhan 等[19]自1986 年采用邮寄调查问卷的方式对美国爱荷华州37 934 名老年妇女的输血史与NHL 亚型和慢性淋巴细胞白血病（CLL）的关系进行了研究。截至1997 年，队列中确诊NHL 患者229 例，有输血史的妇女患NHL 的危险增加，年龄调整RR=1.6（95%CI：1.2～2.1），进一步的分型结果表明，输血与低度NHL 的发生危险呈正相关，RR=2.7（95%CI：1.7～4.5），输血与滤泡淋巴瘤（RR=2.8，95%CI：1.6～5.1）和小淋巴细胞淋巴瘤（RR=3.4，95%CI：1.5～7.9）的发生危险呈正相关，而与弥漫型NHL（RR=1.0，95%CI：0.7～1.5）无相关性。患者“天”有输血史，根据其所患NHL 为弥漫大B 细胞型，考虑输血未增加其患病危险。
电离辐射可导致恶性肿瘤，但电离辐射与淋巴瘤，尤其是NHL 之间的关系非常复杂，且有很大的不确定性，某些淋巴瘤亚型患病危险的增加可能被淋巴瘤广泛的分类方案所掩盖，或被免疫抑制和感染所影响[14]。目前，国内尚无辐射事故的受照者患NHL 的相关报道。鉴于NHL 不属于可进行病因概率计算的恶性肿瘤[20]，因此通过总结患者特点，结合多项极具代表性的大型研究的结果，我们认为急性照射、迁延照射和慢性照射均可诱发NHL，相较于女性，急性照射下男性患NHL 的危险更大。γ 射线外照射增加了NHL 患病和死亡的危险；
HBsAg 阳性个体患NHL 的危险增加，弥漫大B 细胞淋巴瘤与HBsAg 阳性显著相关。综上所述，患者“天”患弥漫大B 细胞淋巴瘤为多因素共同作用的结果，其中辐射事故中受到较大剂量γ 射线外照射和感染乙型肝炎病毒可能是其主要诱因。
利益冲突所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明卢志娟负责医学随访的开展、随访资料的分析、论文的撰写与最终版本的修订；
张曼曼负责患者随访资料的收集与整理；
王雯、焦玲、吕玉民负责随访的开展；
赵风玲、姜恩海负责随访方案的制定；
王津晗负责随访工作的指导、论文撰写的指导与论文的审阅
