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刘小娟，石文英，谭志高，方 闯，牛子青，章 薇
湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙410007
卵巢早衰（premature ovarian failure，POF），是指女性在40岁之前因卵巢功能衰竭出现闭经4个月及以上，卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）水平大于25 U/L（检测2 次，间隔1个月以上）的一种疾病［1］。职业紧张、人流、焦虑情绪［2-4］及环境污染［5］等可加重女性卵巢功能损害导致卵巢功能提前衰退。研究显示40岁以前POF的发病率约1%，30 岁前发病率为0.1%［6］。POF 患者可出现潮热、盗汗和失眠等症状，可并发骨质疏松、心血管疾患和生殖系统肿瘤［7］；
可合并焦虑、抑郁及认知功能障碍［8］，严重影响女性个人健康和生活质量。目前激素替代治疗（hormone replacement treatment，HRT）是POF 的主要治疗方案，建议治疗持续至平均绝经年龄［1］，然而长期治疗是否增加乳腺癌或子宫内膜癌风险仍不能忽视，且患者治疗过程中依从性低。目前越来越多的研究提示针刺可有效治疗POF，为综合评价针刺治疗POF的临床疗效，本研究对针刺治疗POF的文献进行系统评价，以期为临床应用提供参考。
1.1 纳入标准1）研究类型：随机或半随机对照试验；
2）观察对象：卵巢早衰患者；
3）干预措施：针刺（含电针、体针、手针、芒针、腹针或温针）对比HRT、安慰剂或空白对照（或某种干预措施同时用于实验组及对照组），对针刺治疗的次数、疗程、取穴不加以区别；
4）结果测量指标：治疗后月经恢复例数及性激素水平［含FSH、雌二醇(estradiol，E2）］，测量结果的时间点取离结束治疗周期最近的时间点；
5）一稿多投或重复发表的文献，选取质量较高者；
6）同一项研究的不同指标发表2 篇以上文献，合并为1篇。
1.2 排除标准1）综述类（含Meta 分析、系统评价、经验总结）；
2）非针刺研究、病例报道、动物实验类；
3）自拟诊断标准；
4）未设对照组、设多个对照组、对照组为中药或中成药；
5）非随机对照研究；
6）文献信息不全或将要纳入而与作者联系后仍无法获取关键信息的文献。
1.3 研究方法
1.3.1 文献检索策略 电子检索英文数据库Cochrane Library、PubMed、EMBASE（涵盖MEDLINE），采用自由词+主题词的检索策略。如疾病检索分别以“premature ovarian failure”及“premature menopause”为主题词结合相应的自由词，干预措施检索以“acupuncture”“acupuncture therapy”及“electroacupuncture”分别为主题词结合各自相应的自由词，合并两者的检索结果，得出最终文献；
中文数据库包括中国知网、维普、万方数据知识服务平台；
标题或主题词检索“原发性卵巢功能不全”或“卵巢早衰”或“早闭经”，然后在结果中检索标题或摘要为“针”或“体针”或“芒针”或“腹针”或“温针”或“电针”，并手工检索和文献追踪等。对未发表的文献和正在进行的研究，通过与作者联系判断是否符合纳入标准。检索年限从各数据库建库初始日期至2019年3月。
1.3.2 文献筛选 首先阅读各数据库中初检的每篇文献的题目，排除重复文献、明显与研究不相关的综述类和非针刺研究文献。阅读可能相关的文献的摘要，通过阅读摘要排除非随机对照、对照组不恰当文献；
对于随机对照试验且对照组设计恰当的文献进一步阅读全文；
将符合纳入标准的文献下载汇总合并，剔除重复及无完整数据的文献，最后对纳入文献进行分类评价。以上过程由2 人分别进行操作，有不同意见时进行讨论或征求“第三方”解决。
1.3.3 文献质量评价 由2 人分别对纳入文献进行方法学质量评价，有不同意见时进行讨论或征求“第三方”解决。按照Cochrane Handbook［9］推荐的“偏倚风险评估”工具对纳入研究进行方法学质量评价。
1.3.4 数据提取 由2 人分别独立对纳入的文献进行数据提取并填入提前设置的表格，缺少或可疑数据通过与作者电话或邮件联系进一步获取相应信息。提取的数据包括第一作者、发表年限、研究方案，试验组及对照组人数、试验组和对照组的干预措施、诊断标准、结局指标、主要取穴、干预疗程、结局评价时间点、不良反应。
1.4 统计学方法采用Revman 5.3软件分析数据，计数资料以相对危险度（relative ratio，RR）表示；
由于纳入各文献结局指标评价时间不一致，故计量资料以标准化均数差（Std.mean difference，SMD）表示；
两种资料分析都给出95%可信区间（confidence interval，CI）。本研究纳入的文献为各自独立的小样本研究，故不论I2大小均采用随机效应模型或根据可能出现异质性的因素进行亚组分析。检验水准取α=0.05。
2.1 文献检索结果共检索出中文和英文相关文献457 篇，最后纳入11 篇文献。文献检索及纳入和排除流程见图1。
图1 文献检索及纳入和排除流程
2.2 纳入文献基本情况纳入文献诊断标准基本一致。其中试验组为单纯针刺治疗、对照组为HRT 的文献有7 篇［11-17］：试验组247 例，对照组246例；
试验组为针刺辅助HRT、对照组为HRT 的文献有4篇［10-11］：试验组116例，对照组116例。见表1。
表1 纳入文献基本情况
2.3 纳入文献质量评价纳入的11 篇文献均为随机对照试验，5 篇［12，16，18-20］文献提到用随机数字表或区组随机产生随机序列；
1 篇［12］文献提到用不透明信封进行分配隐藏；
所有研究均未提及使用参与者和实施者盲法；
2篇［12，16］文献提及实施评价者和数据分析者盲；
3 篇［10，12，19］文献可能存在结果数据不完整；
所有文献都未选择性报告研究结果及未见相关其他偏倚情况。见表2。
表2 纳入文献质量评价
2.4 结局指标其中血清FSH 为主要指标，月经改善例数和血清E2为次要指标。
2.4.1 血清FSH 水平 共10 篇文献提供治疗前后FSH水平。10个研究具有异质性：［Chi2=71.97，df=9（P＜0.00001）；
I2=87%］，敏感性分析剔除“伍笑敏2018”后异质性降低：［Chi2=9.22，df=8（P=0.32）；
I2=13%］，采用固定效应模型；
效应值SMD=-0.61，95%CI［-0.78，-0.44］，差异具有统计学意义（P＜0.00001），提示针刺治疗可显著降低FSH水平。见图2。
图2 针刺对POF患者血清FSH的影响
2.4.2 月经改善例数 对于没有直接记录月经改善例数的纳入文献，根据痊愈、显效、有效、无效例数，间接得出月经改善和无改善的例数。11 篇纳入文献均获得月经改善情况数据。针刺或针刺联合HRT治疗的11个研究具有显著异质性：［Chi2=24.61，df=10（P=0.02）；
I2=59%］，敏感性分析剔除“伍笑敏2018”后异质性降低［Chi2=17.98，df=9（P=0.04）；
I2=50%］，采用固定效应模型；
效应值RR=1.28，95%CI［1.15，1.43］，差异具有统计学意义（P＜0.00001）；
说明针刺治疗有利于患者月经恢复。见图3。
图3 针刺对POF患者月经改善的影响
2.4.3 血清E2水平 共10 篇文献提供治疗后E2水平。10个研究具有高异质性：［Chi2=64.01，df=3（P＜0.00001）；
I2=87%］，采用随机效应模型；
效应值SMD=1.38，95%CI［0.90，1.86］，差异有统计学意义（P＜0.00001）；
说明针刺可升高血清E2水平。见图4。
图4 针刺对POF患者血清E2的影响
2.5 发表偏倚结果显示各研究在漏斗图两侧分布不对称，说明可能存在发表偏倚。见图5。
图5 针刺对POF患者血清FSH作用的发表偏倚漏斗图
本研究纳入的11 篇文献分析结果显示针刺治疗能恢复患者月经情况、降低血清FSH 水平和增加E2水平，这一结论目前已被诸多研究证实［21-22］。针刺可良性调节POF 患者性激素水平及改善月经情况，现代医学研究分析可能的机制如下：一是针刺可通过调节β内啡肽在下丘弓状核和孤束核的表达和分泌，调节下丘脑-垂体-卵巢轴的功能［23］，从而调节性激素水平；
其次，研究显示针灸可通过激动交感神经增加卵巢血流从而改善卵巢功能［24］；
第三，动物试验［25］结果显示针刺可上调POF 小鼠卵巢颗粒细胞，下调或抑制凋亡相关基因B淋巴细胞瘤2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)和Bax 表达，从而改善性激素水平；
第四，研究显示电针能增加双侧卵巢切除小鼠体内雌激素水平，可能通过促进肾上腺分泌雄激素，雄激素进一步转换为雌激素，引起雌激素增多而改善激素水平［26-27］。
本研究纳入文献中有5 篇文献提及使用随机数字表；
1 篇实施分配隐藏；
1 篇提及实施盲法，但盲法使用不恰当。研究显示，未实施盲法、分配隐藏不恰当或不明确研究导致干预效应的比值比显著夸大［9］。从样本量看，大部分为小样本，且没有文献提及样本量计算，难以确定有足够的检验效能。本研究显示针刺对血清FSH 改善的漏斗图存在发表偏倚。本研究中相关文献之间均存在异质性，其原因可能有：不同研究测量血清激素水平的方法不同，在治疗干预的疗程、干预次数及干预后疗效评价的时间点不一致，导致研究间的差异性。
诸多大样本队列研究均未发现针刺导致严重的不良反应或并发症发生（如器官损伤、致残、致死等），而轻微的不良反应（如晕针、恶心、已有症状加重等）发生率小于1/10000［28］。因此，针刺治疗基本安全。但本研究纳入的11 个临床研究均未记录针刺给患者带来的不良反应情况。
建议未来的研究可采用抗穆勒氏管激素（anti-mullerian hormone，AMH）、窦卵泡数及妊娠率来评价针刺对POF卵巢功能改善情况，AMH评估不受月经周期影响，较FSH、窦状卵泡数量在反映卵巢储备功能方面更可靠［29-31］。同时将针刺治疗后窦卵泡数及妊娠率的变化作为评价指标，可评估卵巢中卵泡发育及排卵情况，全面反映针刺对卵巢功能改善的临床疗效。
针刺可改善POF 患者月经情况及血清激素FSH、E2水平。但该研究结论仍需进一步的临床研究来证实，今后应开展多中心、大样本、随机对照等更高质量临床研究提高证据质量。
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