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罗鹏程,张存泰
华中科技大学同济医学院附属同济医院老年医学科,武汉430030
我国人口已超过13 亿,作为世界上人口最多的国家,中国在未来将面临人口老龄化问题。预计2030年,我国人口将达到14.6亿,而65岁以上人口将占总人口的16%[1]。心血管疾病发病率随年龄的增加呈上升趋势,且以老年人多见。2020年国家心血管病中心发布的《中国心血管健康与疾病报告2019》再次指出:心血管疾病仍然是导致我国居民死亡的首要原因,已成为重大的公共卫生问题[2]。血管衰老在心血管疾病发生发展中发挥重要作用,是多种心血管疾病的重要病理学基础,重视血管衰老对于心血管系统疾病防治具有重要意义。
在心血管疾病风险因素维持不变的情况下,仅根据人口老龄化增长速度进行预测,2010年至2030年间每年的心血管事件将增加50%以上;在纳入血压、高胆固醇、糖尿病等风险因素后将会在此基础上继续增加23%。每年增加的冠心病死亡人数中有三分之二或更多发生在65岁以上的老年人群。因此,老龄化显著增加我国心血管疾病负担,日益增多的老年心血管疾病患者也给我国医疗卫生系统带来巨大的挑战[3]。
2.1 血管衰老的定义 血管衰老是从分子、细胞到组织水平的错综复杂的网络调控,涉及多种机制、多个疾病,任何单独层面的理解都是片面和有限的。目前认识尚处于低水平阶段,因此国际上尚无统一标准。经过多年对于模型动物以及人体血管结构及功能的探究,我们制定了国内首部《血管衰老临床评估与干预中国专家共识》。在共识中明确了血管衰老的定义:衰老的血管在形态学上表现为胶原纤维沉积增加、弹性纤维增加且无序、平滑肌细胞排列紊乱和内膜增厚;在功能上表现为僵硬度增加、对血管舒张因子的敏感性降低、对血管收缩因子的敏感性增加和血管新生能力降低。在临床上，血管衰老主要表现为动脉硬化。血管衰老会增加一系列血管退行性疾病的易感性[4]。
2.2 血管衰老相关疾病
2.2.1 动脉粥样硬化 对于老年人而言,随着年龄增加血管衰老发生率明显增加,血管衰老增加了动脉粥样硬化的易感性。年龄是动脉粥样硬化的独立危险因素,流行病学研究表明,即使在完全排除因生活方式引起的危险因素外,高龄依然是导致动脉粥样硬化发生的最重要因素。随着单细胞测序技术兴起,研究发现动脉粥样硬化斑块内存在大量衰老内皮细胞(Endothelial cells,ECs)及衰老的血管平滑肌细胞(Vascular smooth muscle cells,VSMCs),证实了血管衰老能够加速动脉粥样硬化病变[5]。目前普遍认为血管衰老与动脉粥样硬化事件链相互促进,动脉粥样硬化及血管衰老存在共同的风险因素,同时在机制方面，细胞衰老是两者共同的发病机制，见表1。内皮细胞衰老不仅在局部通过衰老分泌表型改变(SASP)招募更多单核-巨噬细胞迁移入内膜下演变为泡沫细胞,还能够通过分泌外泌体调控平滑肌细胞及炎症细胞表型转化,诱导斑块形成。平滑肌细胞则更为复杂,一方面平滑肌细胞会通过增加分泌表型功能加速脂质池形成,但在另一方面平滑肌细胞增生及合成胶原纤维能够维持斑块稳定。
表1 血管衰老(动脉硬化)与动脉粥样硬化的区别
研究发现,衰老的平滑肌细胞凋亡增加,促进斑块的不稳定,增加斑块破裂风险。Kirkland 教授使用Senolytics选择性清除小鼠体内衰老细胞能够防治动脉粥样硬化发展,改善衰老血管舒张功能[6]。我们的实验也表明,通过延缓血管衰老能够防治动脉粥样硬化病变。血管衰老能够影响动脉粥样硬化病变,但是具体机制亟待探索,破译血管衰老是降脂、抗炎基础上开发防治动脉粥样硬化新疗法的基石。
2.2.2 血管钙化 血管钙化是指血管部位的异常钙盐沉积,流行病学调查显示,在70岁以上的人群中,93%的男性和75%的女性均有不同程度的血管钙化,这是造成恶性心血管事件发生的主要原因之一,同时也会显著增加介入血运重建困难性,导致术后远期事件居高不下,目前尚无有效治疗手段,给社会造成了巨大的经济和医疗负担[7]。基因芯片的研究表明,人类VSMCs在复制型衰老过程中伴随促成骨样转化的BMP2、SPP1等基因表达增加。衰老的ECs能够在有害因素胁迫刺激下通过内皮间充质转化(Endothelial-mesenchymal transition,EndMT)获得成骨样分化潜能,或通过旁分泌VSMCs成骨样转化,与动脉粥样硬化病变密切相关。目前,血管钙化是否是血管在衰老和病理环境下发生和发展的病理性结果尚存在诸多争议,但血管钙化难以逆转,早期发现并延缓血管衰老对于防治血管钙化具有重要意义。
2.2.3 心房颤动及心力衰竭 血管本身不仅是滋养心脏的通道,也为时刻做功、大量耗能的心脏提供必须的营养及氧气,血管结构改变导致的远端阻力增加也显著影响心脏功能。随年龄增长，健康人心脏发生如下衰老变化:左心室肥厚、左心室舒张充盈压升高、左心室射血能力和心率储备能力下降、心律失常等[8]。血管衰老导致动脉硬化和动脉壁增厚,收缩压升高和脉压增大,血管内皮功能障碍,即血流动力学衰老综合征,冠状动脉促进动脉粥样硬化斑块形成,冠状动脉血流下降,冠状动脉左心室储备功能下降,心功能的减退。衰老相关左心室质量和左心室硬度的增加,导致左心室舒张末期充盈压升高,引起射血分数保留的心力衰竭。此外,舒张末期充盈压升高导致左心房扩大,左心房压升高,使心脏易发生心房颤动。心房颤动舒张期充盈时间缩短,减轻心房收缩对左心室充盈的影响,从而易发生射血分数保留的心力衰竭。因此,无明显心脏病的老年人左心室肥厚、心房颤动和心力衰竭发生率明显高于年轻人。
2.2.4 高血压 高血压的发生与血管衰老速度有着内在的联系,可能与随着年龄增长发生的血管重塑有关。早发血管衰老(Early vascular aging,EVA)是高血压的一个重要特征。血管衰老和高血压间相互作用、互为因果。血管衰老是心血管事件的独立危险因素,一方面高血压引起动脉壁损伤导致血管衰老,另一方面血管衰老又是收缩压升高的主要原因,尤其是老年人。总之,血管衰老在临床上与高血压密切相关[9]。与此同时,高血压本身会加速血管衰老,从而易发生靶器官并发症。早期识别并干预血管衰老对高血压的防治非常重要。
2.2.5 周围血管疾病(PAD) PAD是一种慢性肢体缺血性疾病,临床上将心脑血管疾病以外的血管疾病统称为周围血管病。目前的研究表明,在世界范围内,PAD的发病率随着年龄的增长而增加。在哈钦森-吉尔福德-早衰综合征患者中,血管性早衰和早发PAD之间的关系已经得到了很好的证明。这一概念也得到了一项针对55岁以下个体的前瞻性研究支持,该研究发现,心血管疾病风险因子数量增高与血管衰老的进展有关。即使排除危险因素,血管衰老也会导致大血管和微循环的结构和功能改变。血管衰老也与内皮功能障碍和血管僵硬度增加有关,这2点在PAD病变中都得到了证实[10]。这可能与氧化应激、慢性炎症、代谢失调等危险因素有关。
2.2.6 其他系统性疾病 血管对于维持各器官行使正常功能发挥重要作用。研究表明在生物体内,各个器官的衰老速度具有显著异质性,而血管衰老在机体整体性衰老过程中占据核心地位。血管衰老会加速其他器官系统衰老速度,因此,血管衰老可能是加速疾病产生的始动环节。如阿尔茨海默病、肌少症、慢性肾病、脑卒中等疾病都与血管衰老密切相关[11-12]。19世纪卡萨尼斯曾提出“人与血管同寿”的观点,因此重视血管衰老不仅在于血管本身,而且能够从衰老角度对其他系统性疾病进行防治。
血管衰老临床评估除记录患者个体所具备的危险因素外,主要包括有创和无创2种方法,无创技术具有持续发展及开展的简便性,本文主要对无创方法进行概述。
3.1 脉搏波传导速度(PWV) PWV是指心脏泵出血液时形成动脉搏动波沿动脉血管壁由近心向远心端的传导速度,通过测量2个记录部位的距离与脉搏波传导时间比值而得到。PWV是基于当动脉硬化时由心脏输出的血液产生的波动(脉搏波)的传导速度加快这一机制,动脉血管僵硬程度越高PWV越大。随增龄,大动脉弹性成分的减退,管壁增厚,动脉进行性扩张,动脉僵硬度增加,PWV增高,中央弹性动脉随年龄增加较外周动脉更显著,PWV与Framingham血管年龄评级积分正相关,对冠心病诊断有较高预测价值[13]。目前,PWV被认为是评价血管僵硬度的金标准,是血管损伤的一个重要指标。PWV数值可用来间接反映多种模式动物和临床患者血管衰老情况。
3.2 动脉血流介导的血管舒张功能(FMD) 而内皮细胞作为血管的第一道天然屏障,在血管衰老过程中同样发挥重要作用。内皮细胞衰老过程中NO释放减少,导致内皮舒张功能受损,血管舒张能力减弱。FMD检测原理是用超声测量在受到切应力的作用下肱动脉直径暂时的变化[14]。肱动脉舒张功能正常参考值≥10%,血管舒张功能值越高表示受检者血管内皮功能越好;肱动脉舒张功能< 10%提示血管内皮功能受损,血管舒张功能值越低表示血管内皮功能越差。
3.3 内膜及其中层增厚(IMT) IMT采用高频B 型超声探头测定的动脉腔-内膜界面与中膜-外膜界面之间的距离,IMT增厚是血管衰老的标志性结构改变。颈总动脉IMT是心脑血管风险的独立预测指标。颈动脉IMT每增加0.1 mm,患者发生心肌梗死的危险性可增加11%。在健康人群,IMT随增龄呈现逐渐增加趋势;在有动脉粥样硬化性心血管危险因素的人群中,血管衰老加速,IMT的增长速度也加快。
4.1 血管衰老机制 提及衰老,首先需要明确的是“衰老”并不是一种疾病,但衰老会增加机体的脆弱性,是触发各种疾病的始动环节。因此,对于血管衰老的研究并未提出明确的单一诱发因素。除了年龄增长外,各种不良的生活方式因素都会通过增加体内氧化应激、炎症、DNA损伤、端粒酶缩短等共同机制促进血管细胞衰老并不断累积,最终导致血管衰老出现[15]。因此,合理控制危险因素是重要且合理的。需要注意的是,在临床上常有年轻患者行血管造影后发现血管功能低下、结构紊乱,符合早发血管衰老的特征；
询问病史后常发现这类患者生活环境中存在的危险因素并不突出,提示个体的基因差异对血管衰老的进程具有重要调控作用,但关键调控基因亟待探索。随着高通量组学技术不断发展,单细胞测序技术补充了传统组织块测序的不足,解决了细胞异质性问题,联合时空多组学分析,有望对血管衰老的机制进行探究。
4.2 寻找血管衰老分子标志物 生物标志物(Biomarker)是指可以标记系统、器官、组织、细胞及亚细胞结构或功能的改变或可能发生的改变的生物指标,具有非常广泛的用途。生物标志物可用于疾病诊断、判断疾病分期或者用来评价新药或新疗法在目标人群中的安全性及有效性。尽管国内外关于衰老的机制研究已取得阶段性进展,如端粒、SASP等影响细胞发生衰老的重要机制,及Sirtuin、mTOR等调控细胞衰老的热门靶点,但目前仍缺乏有效的早期识别衰老及早期干预衰老的方式和方法。血管是维持组织和器官功能的基础,阐明血管在衰老进程中基因及蛋白组的变化,有利于发现干预血管衰老及其他组织器官衰老的靶点。因此,结合多组学联合分析的方法,围绕多种血管衰老的细胞和动物模型,对血管衰老进程中内皮功能变化及血管平滑肌细胞的表型转化机制进行全面分析,将成为今后衰老研究的前沿方向。另外,目前血管衰老的研究多停留在细胞和动物水平,研究结果难以顺利向临床转化。因此,需要从血管衰老人群出发,结合自然衰老及应激性衰老等不同的衰老模型,寻找能够识别血管衰老的生物标志物,并在体外及在体水平验证其分子机制,为早衰人群的识别及抗血管衰老的新策略提供理论基础。我们实验室团队通过血管早衰家系与年轻血管家系行蛋白组学分析及对比,发现Fibulin-1、Lumica有望成为血管衰老的特异性标志物。通过组织特异性敲除的模式动物,进一步对其功能进行探究,为筛选血管早衰的生物标志物提供重要理论基础。
4.3 防治血管衰老药物开发 老年医学研究的一个重要目标是开发药物和干预措施,防治衰老相关性疾病。基于对生命现象与疾病机制的全面认识,衰老表象下重要的分子结构功能、信号通路、调控网络正逐步被发现和认识。阐明衰老的特征及机制,既有利于对生命现象更深层次的理解,也将极大促进和拓展我们延长健康寿命的方法和手段。然而,衰老是一个极其复杂的生物学过程,试图通过调控衰老关键机制,重建体内稳态,实现健康衰老仍存在巨大挑战。尽管已有多项研究证实多种药物(如雷帕霉素等)可延缓器官功能衰退及延长小鼠的寿命,但这些药物均未在临床试验中取得有效证明。而以选择性清除衰老细胞的Senolytics疗法在延长模式动物生存期方面展示强大潜力,引起了新一轮抗衰老药物的研发热潮,建立和发展基于衰老新机制的药物研发与筛选平台已刻不容缓。我们团队基于组学分析结果,揭示一系列小分子化合物对于血管组织的干预靶点并探索其抗血管衰老的作用机制;初步在临床上验证TZ、NMN抗血管衰老尤其是降低血管硬度的安全性和有效性。
深入研究血管衰老的机制以及血管衰老在各种疾病中的作用,明确参与血管衰老进程的关键信号和分子及其调控方式,寻找血管衰老特异性的分子标记,以血管衰老为切入点开发相关疾病的干预措施,形成靶向防治血管衰老相关疾病的新方法具有重大的科学意义
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