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田庚洲，邹 雷
昆明医科大学，昆明医科大学第一附属医院肝胆外科，昆明医科大学第一附属医院科研实验中心，国家卫健委毒品依赖和戒治重点实验室，昆明 650032
胰腺癌恶性程度很高，5年总生存率仅约9%［1］。而且，胰腺癌极易导致神经浸润（perineural invasion，PNI），最高甚至可达100%［2］。这也是其术后复发率较高的原因之一。因此，寻找新的胰腺癌治疗靶点对于提高胰腺癌患者生存率至关重要。胰腺癌肿瘤微环境代谢可塑性较强，可通过调节代谢来适应恶劣的肿瘤外环境。近年研究表明，不同的癌症代谢是限制治疗效果的重要因素［3］。代谢改变可以调节促进胰腺肿瘤的发生和转移。但目前对神经与胰腺癌细胞之间代谢交流的相关研究还比较缺乏，因此对其进行深入的机制研究至关重要。
胰腺肿瘤内有一个复杂而恶劣的微环境。致密的间质导致固体应力和间质流体压力升高，从而压缩血管系统，导致低灌注［4］，这会导致肿瘤微环境中缺乏营养和氧气来源。然而，癌细胞在相对低氧和营养不良的微环境中，仍能表现出非凡的生长优势。因为癌细胞可以通过对细胞内营养物质的能量代谢重新编程和通过自噬和再循环，还有和微环境中其他组分的代谢交流［5］，从而增加获取营养和氧气的渠道。目前，越来越多的研究［6－7］发现神经细胞是肿瘤生长和扩散的主要调节器。正如前文所述，胰腺癌极易导致PNI，早期的研究主要集中在PNI的发现，以及癌症对神经干的侵袭。最近的报道［8－12］指出，神经细胞通过代谢可以直接或间接调节肿瘤生长。胰腺癌肿瘤细胞和神经之间存在明显的代谢交流，这导致胰腺癌肿瘤微环境以更有利于肿瘤生长的方式重塑。
2.1 背根神经元通过释放丝氨酸促进胰腺癌细胞生长 胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是胰腺癌最常见的类型。PDAC具有结缔组织增生和高度神经支配的微环境，结缔组织增生会产生大量的间质压力，从而导致血管塌陷，引起胰腺癌肿瘤微环境缺氧和营养缺乏［4］。PDAC肿瘤微环境中有较多神经细胞，有利于促进结缔组织增生反应。丝氨酸作为一碳代谢甲基的关键供体，是癌细胞中一种重要的非必须氨基酸。其不仅参与嘌呤生物合成，线粒体蛋白翻译，脂质生物合成，还可以作为糖酵解的变构调节剂。事实上，人类PDAC肿瘤中的丝氨酸浓度已被证明比良性邻近组织中的浓度低60%［13］。在癌细胞中，丝氨酸的缺乏触发丝氨酸合成途径的激活，并抑制有氧糖酵解，导致进入三羧酸循环的流量增加［14］。如前所述，胰腺癌肿瘤微环境是一个低氧环境，而在低氧条件下和线粒体功能障碍状态下，细胞内丝氨酸合成途径上调和SHMT2基因表达增加可支持胰腺癌细胞在缺氧环境中的抗氧化能力［15－16］。此前已有研究［17］发现丝氨酸合成增加为发生在丝氨酸水平受限的组织中的肿瘤提供了优势。Banh等［18］首次在研究外周轴突代谢作用对胰腺癌的影响时发现神经细胞可以通过释放丝氨酸帮助胰腺癌细胞在缺乏营养的肿瘤微环境中生长，而且缺乏丝氨酸会降低丝氨酸密码子（TCC和TCT）的mRNA翻译效率，导致葡萄糖生成的柠檬酸量减少且NADH/NAD＋比例增高，通过影响mRNA的翻译降低线粒体的活性，并允许PDAC细胞选择性地翻译和分泌神经生长因子（nerve growth factor，NGF）以促进肿瘤的神经支配，体内实验发现NGF/TRK抑制剂LOXO－101可通过抑制TRK，进而减少神经支配，降低PDAC肿瘤负担。众所周知，线粒体可以通过氧化磷酸化为机体提供能量，因而被称作“能量工厂”。这说明神经系统与胰腺癌肿瘤微环境之间的代谢交流可能是肿瘤细胞适应低营养环境的关键成因之一。
2.2 轴突生长诱向因子G1（NetrinG1）蛋白介导的谷氨酸/谷氨酰胺代谢促进胰腺癌细胞生长 NetrinG1是一种谷氨酸能突触前蛋白，以参与轴突通讯而被关注。NetrinG1存在于突触前神经元上，NetrinG1的配体是NGL－1，这是一种富含亮氨酸重复序列（leucine－rich repeat，LRR）和免疫球蛋白结构域的跨膜蛋白，通过其LRR区域与NetrinG1特异性地相互作用。目前已知NetrinG1通过与突触后细胞上唯一已知的受体NGL－1相互作用来促进兴奋性突触的发育［19］。NetrinG1是PDAC肿瘤发生的启动子。研究［20］发现谷氨酰胺剥夺可能会导致胰腺癌细胞中谷氨酸和柠檬酸盐的减少，从而导致脂肪酸饥饿。而脂肪酸是参与细胞存活、增殖和代谢的最重要物质之一。因此，谷氨酸/谷氨酰胺代谢对于胰腺癌的生长至关重要。Francescone等［12］利用来自患者组织、体外三维共培养实验和原位小鼠模型的多重数据分析发现NetrinG1＋肿瘤相关成纤维细胞（cancerassociated fibroblast，CAF）通过NetrinG1介导的谷氨酸/谷氨酰胺代谢作用支持PDAC在营养缺乏的环境中存活，而且NetrinG1＋CAF具有固有的免疫抑制作用，可抑制NK细胞介导的对肿瘤细胞的杀伤作用。这些促肿瘤功能由NetrinG1下游的信号通路控制，该通路由Akt/4E－BP1、p38/FRA1、囊泡谷氨酸转运体1和谷氨酰胺合成酶组成。最后，用抗NetrinG1中和单克隆抗体阻断NetrinG1可抑制体内肿瘤的发生。这些都提示NetrinG1是PDAC的潜在靶点。
2.3 神经通过释放胆碱能信号调节胰腺癌进展 胰腺是由交感神经和副交感神经共同支配的。在胰腺中，自主神经系统调节外分泌和内分泌功能，并影响正常的胰腺发育。虽然临床研究［21］表明迷走神经信号实际上可能减缓胰腺肿瘤的进展，但具体的作用机制尚未阐明。Renz等［22］研究表明胆碱能神经可以抑制癌症发生，由于胆碱能神经释放乙酰胆碱，其激活胰腺癌干细胞中的毒蕈碱受体CHRM1，而CHRM1信号抑制胰腺癌细胞中下游MAPK/EGFR和PI3K/AKT通路，所以胆碱能神经信号能抑制胰腺癌的生长，尤其是在转移方面，去神经支配刺激导致胰腺癌进展。总之，加强胆碱能信号传导能够导致癌症干细胞（cancer stem cell，CSC）区室、CD11b＋骨髓细胞、TNFα水平和肝转移的抑制。有趣的是，Yang等［9］在研究神经周围侵袭对肿瘤微环境的影响以及其如何影响PDAC进展的过程中，通过比较不同神经侵袭状态下PDAC组织的转录组表达谱，并检测瘤内T淋巴细胞密度和神经递质水平，首次发现神经侵袭触发的胆碱能信号可以通过烟碱型受体促进以CD8＋T淋巴细胞浸润受损和Th1/Th2比值降低为特征的免疫抑制微环境，有利于胰腺癌的生长。这为胰腺癌的治疗提供了理论依据和潜在的治疗方法。
2.4 神经通过分泌儿茶酚胺促进胰腺癌侵袭 交感神经系统是由神经、肾上腺髓质及其各自的神经递质和受体组成的解剖和功能网络，可以分泌儿茶酚胺，包括肾上腺素和去甲肾上腺素，通过肾上腺素能受体作用于效应组织，该受体在正常组织和肿瘤组织中均广泛表达，包括在胰腺癌细胞中［23］。Kim－Fuchs等［24］发现神经β－肾上腺素能信号可促进胰腺癌生长以及向正常组织扩散。Zahalka等［25］在研究新形成的神经纤维调节肿瘤微环境的确切功能时发现神经源性去甲肾上腺素可通过调节肿瘤内皮细胞的氧化代谢和促进肿瘤血管生成来调节肿瘤的发生，这可以增加肿瘤细胞获取营养物质和氧气的渠道，支持肿瘤在恶劣的微环境生长。同时，有研究［26］发现肾上腺素通过hUR－TGFβ调节轴促进胰腺癌细胞上皮间充质转化。Xiao等［27］发现β2肾上腺素能受体调节人胰腺癌细胞醛酮还原酶1成员B1（Aldo－keto reductase family 1 member B1，AKR1B1）的表达并通过ERK1/2途径促进其增殖。此外，Renz等［10］在研究交感神经信号在PDAC中的作用时发现压力引起的β－肾上腺素升高可以激活β2肾上腺素受体（β2 adrenergic receptor，ADRB2）依赖模式下的NGF－脑源性神经生长因子/Trk通路，从而促进腺泡－导管化生，这被认为是第一步。总之，这些现象说明胰腺癌可能对神经信号敏感，神经可以通过分泌儿茶酚胺调节肿瘤细胞，阻断神经分泌儿茶酚胺是一个潜在的胰腺癌治疗手段。
2.5 神经通过分泌P物质（substance P，SP）促进胰腺癌神经侵袭 SP是一种从初级感觉神经纤维释放的十一氨基酸多肽，在中枢和外周神经系统中广泛表达，在癌细胞转移中发挥重要作用［28］。SP是神经激肽－1（neurokinin－1，NK－1）受体亲和力最高的天然配体，在研究的大多数肿瘤中，NK－1受体存在于瘤内和瘤周血管中。这有利于NK－1受体参与血管生成，也与肿瘤细胞的生存能力有关［29］，这增加了肿瘤细胞获取营养的途径，有利于肿瘤细胞的生长。NK－1受体在胰腺癌细胞及瘤周组织中过度表达。在肿瘤细胞中，SP与NK－1受体结合后会刺激肿瘤细胞释放白细胞介素、牛磺酸和谷氨酸诱导炎症过程，增加SP水平，从而增加肿瘤细胞增殖［30］。癌细胞中最显著的代谢改变之一是需氧糖酵解的增加，以及对三磷酸腺苷生成的糖酵解途径的依赖性，称为Warburg效应。此外，据报道［31］，在与NK－1受体结合后，SP会刺激糖原分解，从而促进肿瘤细胞的代谢。这种机制可以部分解释Warburg效应。此前，有研究［32］发现SP可以促进神经突的生长和胰腺癌细胞簇向背根神经元的迁移，阻断SP/NK－1R信号系统是治疗胰腺癌的新策略。最近，Huang等［11］进一步采用共培养系统，还通过建立小鼠坐骨神经损伤模型和磁共振成像和氧化铁纳米粒子标记等发现基质金属蛋白酶－1激活AKT，诱导表达蛋白酶激活受体－1的背根神经元释放SP，进而激活表达NK1受体的PDAC细胞，并通过SP/NK1R/ERK增强细胞迁移、侵袭和PNI。
Muñoz等［28］研究发现阿瑞匹坦对胰腺癌细胞有抗肿瘤作用，能以浓度依赖性的方式抑制100%的胰腺癌细胞。这些都为胰腺癌的治疗提供了新的策略。
胰腺癌在组织学上包括丰富的免疫细胞、CAF、神经细胞、受压的血管和大量的细胞外基质成分，如胶原、纤维连接蛋白和透明质酸［33］。如前所述，胰腺癌肿瘤微环境是一个缺氧和缺乏营养的环境，胰腺癌微环境中的各个组成成分之间的相互作用，如同神经细胞可以为胰腺癌细胞提供营养一样，类似地，胰腺癌细胞本身也可以为胰腺内神经提供丰富的营养物质，具有显著的神经可塑性，导致PNI和肿瘤扩散途径的增多，从而增强局部神经监视、神经敏化和神经病理性疼痛［34］。
4.1 胰腺癌细胞代谢促进神经支配和侵袭 最近，信号素家族的轴突引导分子被认为与肿瘤的生长和转移过程有关［35］。SEMA3D蛋白是在神经细胞生长和发育时，引导神经细胞轴突的一种蛋白。Foley等［36］通过敲除转基因小鼠PDAC模型发现与SEMA3D蛋白丰度相对较低的肿瘤相比，具有丰富的SEMA3D蛋白的原发性PDAC肿瘤患者具有广泛的转移性和较低的生存率。这证明了富含SEMA3D蛋白的环境有利于肿瘤细胞的恶性活动，同时这也说明SEMA3D可能是转移性胰腺癌新的治疗靶点和预后标志物。Jurcak等［37］在研究轴突引导分子是否促进了PDAC细胞的PNI和转移时，发现背根神经元细胞通过胰腺细胞分泌SEMA3D蛋白激活背根神经元细胞上的PLXND1，增加胰腺癌细胞的迁移和侵袭活性，SEMA3D蛋白的下调和神经PLXND1的缺失会减少小鼠原位胰腺癌的神经支配和转移，这说明阻断SEMA3D蛋白和PLXND1介导的轴突引导通路的策略可能被用来减缓胰腺癌的进展，这拓宽了胰腺癌的治疗途径。
4.2 胰腺癌细胞代谢促进神经可塑性 神经营养因子家族及其受体在PNI发生中的作用已得到广泛关注［38］，胶质细胞源性神经营养因子（Glial derived neurotrophic factor，GDNF）是神经营养因子家族的一员，是胰腺癌细胞的化学引诱剂，与胰腺癌预后相关［39］。此前，Gil等［40］在使用体外基质胶背根神经节和胰腺癌细胞共培养模型来评估神经与癌细胞迁移之间的动态相互作用以及GDNF的作用时，发现神经细胞可以分泌GDNF，通过与胰腺癌细胞表面RET结合，增强癌细胞侵袭迁移能力，趋化其向PNI生长。此外，Cavel等［41］发现在肿瘤微环境中，巨噬细胞也可分泌GDNF，通过激活胰腺癌细胞GFRα1/REST信号及下游的胞外信号调节激酶，增强癌细胞的侵袭能力，促进癌细胞与神经交互浸润生长发生PNI。近年来，Zhang等［42］在研究PDAC的PNI分子机制时，通过免疫组织化学染色来确定CD74的表达。然后通过体内PNI模型、体外神经可塑性实验、细胞增殖实验等来检测CD74在胰腺癌细胞系中的功能，还采用芯片分析和荧光素酶报告分析用于阐明CD74诱导GDNF表达的机制，发现PDAC上CD74的上调增强了其迁移和侵袭能力，并增强了GDNF的分泌，从而促进神经可塑性。从机制上讲，CD74通过PDAC中的AKT/EGR－1/GDNF轴促进GDNF的产生。这一发现为癌细胞在PDAC微环境中促进神经可塑性的理解提供了新的理论依据。
综上可知，神经和胰腺癌细胞之间有着密切的代谢交流，影响着胰腺癌的生长和侵袭活动（图1），靶向阻断这些代谢通路是治疗胰腺癌的潜在方法，尤其是在神经和胰腺癌细胞之间的能量供应和克服缺氧环境方面，这也为胰腺癌患者的治疗策略提供了新的思路。
利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明：田庚洲、邹雷参与起草论文，并修改文章关键内容。
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