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张 睿 综述，张汝学，虎亚光 审校
(甘肃省妇幼保健院药学部，甘肃 兰州 730050)
更年期是妇女由壮年到老年的自然生理过程，伴随着卵巢功能的逐渐衰退。到目前为止，中国40～65岁妇女为2.2亿，占我国人口的11.28%，并且呈逐年增长趋势，预计到2030年我国50岁以上的妇女将增加至2.8 亿以上[1]。更年期是女性经历的重要生理阶段，该阶段女性的健康问题不容忽视。
在更年期进程中，女性由于雌激素水平的波动和下降，出现月经紊乱、潮热出汗、焦虑抑郁及内分泌代谢紊乱等症状[2]。绝经前女性伴有代谢异常的占比为33.1%，绝经后代谢异常的占比则上升至55%[3]。其中，更年期脂代谢异常是绝经后女性出现冠心病、脑卒中、心源性猝死的危险因素。有研究发现，更年期女性高胆固醇血症占比为13.3%，低密度脂蛋白胆固醇升高占比为15.0%[4]，如不及时干预，将会对更年期女性的身体健康和生活质量造成严重影响。基于此，本文对更年期女性脂代谢紊乱及药物治疗研究进展进行综述。
更年期女性容易发生脂代谢紊乱，主要表现为甘油三酯、胆固醇水平异常升高，目前其具体机制尚不明确[5]。根据已有文献的报道，影响更年期女性脂代谢紊乱的因素主要有内分泌调节失衡、肠道菌群调节异常及环境、社会因素等。
1.1内分泌调节失衡
1.1.1雌激素水平下降 更年期女性的生理变化主要与卵巢功能的衰退相关。有文献指出，更年期女性可能因为雌激素水平下降，激素平衡被打破，雌激素对身体的保护减弱，进而产生代谢紊乱。雌激素调节脂肪代谢的机制复杂，且对脂肪代谢的调控有组织差异，这可能与雌激素受体α(ERα)、ERβ的分布及功能有关[6]。雌激素作为脂肪细胞脂质和糖代谢的关键调节因子，参与女性身体脂肪分布，在脂肪水肿的病理生理中发挥了积极作用[7]。去卵巢小鼠(OVX)模型实验中发现，肝脏特异性ERα的α亚型可以被雌激素和氨基酸激活，肝脏ERα通过控制肝脏脂质代谢，在对OVX的全身反应中发挥关键作用[8]。然而，调节雌激素诱导的脂肪组织代谢及脂肪在机体重新分布的作用机制仍存在争议，尚待进一步研究[9]。
1.1.2肝肠轴代谢异常 内分泌失调会使机体出现各种不适，脂质代谢亦是通过多个器官的协调来调节。脂肪组织是机体能量储存与消耗的关键场所，通过分泌多种脂肪因子调节机体的能量平衡和糖脂代谢。多种内在因素和外部环境相互作用，可能导致脂肪组织发生代谢炎症和功能异常。MiRNAs参与了代谢稳态的调节，通过脂肪酸和磷脂酰胆碱的产生及调节胆酸谱影响肝脏的代谢功能。脂肪酸也可通过脂肪酸运输蛋白质而循环分布到各个器官。脂肪酸可以作为G蛋白偶联受体GPR41和GPR43及核受体过氧化物酶体增殖物激活受体-α(PPARa)的配体，在调节能量消耗方面发挥重要作用。短链脂肪酸通过激活GPR，抑制脂肪组织中脂类的积累，促进组织中脂类和葡萄糖的代谢[10]。
绝经后女性的整体脂肪储存呈现增加趋势，脂肪存储的增加可能与脂蛋白脂肪酶(LPL)活性的提高和脂肪细胞中脂肪酸存储相关的蛋白质表达上调有关。更年期影响脂肪组织中许多基因的表达，尤其是neurexin 3、金属硫蛋白1E和角蛋白7，与内分泌免疫系统和细胞代谢等关键的生物学过程息息相关。下丘脑调节因子神经肽Y(NPY)，亦可通过影响神经内分泌和交感神经输出协同影响脂肪组织及脂代谢[11]。
此外，由于肠道菌群在能量摄取和贮存中发挥了重要的生理作用，脂代谢异常与肠道菌群失调密切相关。肠道菌群对脂类的消化吸收包括直接作用和其代谢产物间接影响脂蛋白生成。肠道菌群能调节脂类、脂多糖(LPS)含量和短链脂肪酸(SCFAs)的生成，减少小肠向循环系统输送脂蛋白，影响食物摄入，炎性反应和胰岛素信号传导等[12]。更年期女性肠道微生物的多样性和数量亦存在明显降低[13]。在对更年期综合征女性肠道微生物群落的定量检测研究中，发现更年期综合征女性肠道双歧杆菌数量显著减少，肠杆菌科及肠球菌细菌数量显著增加，益生菌群与肠杆菌科结构发生改变，引起肠道微生态失调[14]。魏明等[15]研究发现，去卵巢组小鼠体重、肝脏指数、血清甘油三酯水平和游离脂肪酸水平明显增加，肠道菌群结构和丰度出现紊乱，肠道益生菌粪球菌属及拟杆菌属比例下降，微生物多样性降低，提示肠道菌群可能是预防和治疗雌激素缺乏后脂质代谢异常的潜在靶点。
1.2环境、社会因素 随着社会经济的快速发展，饮食结构、生活方式随之改变，在内源性激素及代谢相关因子的作用之外，环境及社会因素的变化也对更年期女性的健康和生活质量产生影响。身体机能下降、社会交往减少、家庭关系不和、婚姻不美满、经济情况差等均可能成为影响更年期女性健康的危险因素。随着物质生活水平不断提高，女性对健康的认知及需求亦不断增加。通过心理疏导，使绝经过渡期妇女了解绝经过渡期的生理过程，并以乐观的心态相适应，鼓励其建立健康生活方式，包括坚持身体锻炼、健康饮食、摄入足量蛋白质及含钙丰富食物，预防更年期相关代谢性疾病的发生[16]。
2.1内分泌调节治疗
2.1.1雌激素替代治疗 激素替代治疗是通过弥补卵巢功能衰竭而采取的一种治疗措施，常规使用雌激素(如17β-雌二醇、戊酸雌二醇)、孕激素(如地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮)的单一或联合用药。雌激素治疗可减少绝经后女性腹部脂肪堆积，减少更年期女性总体脂肪量，改善胰岛素敏感度，降低2型糖尿病的风险[17]。汪丹等[18]研究表明，使用雌二醇及醋酸甲羟孕酮治疗围绝经期患者，有利于改善患者的激素水平，改善患者脂代谢水平，降低血糖水平。但是，性激素对脂代谢的影响和机制尚不十分清楚，仍存在较大争议[9]。亦有研究报道，更年期激素替代治疗可能会增加女性患甲状腺癌、卵巢癌及乳腺癌的风险[19]。因此，在激素替代治疗中，应明确掌握适应证，科学地评估激素治疗的利弊，通过个体化用药方案降低药物引起的风险。
2.1.2肠道菌群调节治疗 有研究使用益生菌和异黄酮调节肠道菌群结构减轻去卵巢小鼠的代谢紊乱。益生菌和异黄酮可以显著改变粪便细菌群落结构，调节肠道菌群的多样性和结构，以提高短链脂肪酸的产生[20]。褪黑素在营养代谢方面具有降低基础代谢率、调节脂肪代谢等多方面的作用。巴西一项研究表明，给予外源性褪黑素后，昼夜节律失调约减少20%，体重、体重指数(BMI)、腰围和臀围指标亦有下降[21]。有研究发现，褪黑素通过调节胃肠道和肝肠系统昼夜节律基因表达，改善由光节律紊乱引起的脂质代谢紊乱，调节微生物群的多样性和丰富度。此外，褪黑素抑制脂类的吸收，促进脂类从胃肠道的排泄，减轻脂肪在肝脏的积累，因而有学者提出使用褪黑素治疗肥胖的可能性[22]。
2.2降血脂药物治疗 传统的降血脂药物常用于治疗更年期脂代谢紊乱，通过降低血浆甘油三酯或胆固醇发挥作用，包括他汀类、贝特类、烟酸类、依折麦布、胆酸螯合剂、多烯脂肪酸类等。他汀类药物是降血脂治疗药物的基石，临床上首选他汀类治疗脂代谢紊乱，使用时还应注意其引起的横纹肌溶解的不良反应，根据机体耐受情况和降脂疗效，适当调整剂量，或与其他调脂药物联合使用(如贝特类、高纯度鱼油制剂等)。相关指南提出，联合使用降脂药物的方案可能是调节血脂异常的用药趋势，该方案可提升血脂控制达标率，减少不良反应的发生[23]。
2.3中药方剂/中成药 中医药治疗脂代谢紊乱历史悠久，效果明显，且中药治疗具有多途径、多靶点、多环节的特点，综合调节机体脂质代谢，同时实现对心、脑、肾等重要器官的保护作用。在中医理论指导下辨证论治运用中药或内外合治综合疗法，促进患者恢复阴阳相对平衡，可取得满意临床疗效。循证研究显示中医药可明显改善患者多系统临床症状，提高患者的生活质量，且目前未见严重不良反应[24]。中药降脂机制主要总结为4个方面：减少内源性脂质的吸收、减少内源性脂质的合成与释放、抗氧化、提高或增加高密度脂蛋白胆固醇的活性与数量[25]。复方二仙汤组能通过调节激素系统平衡，显著改善肝脂代谢，临床上已应用于治疗更年期综合征及其脂代谢紊乱[26]。丹脂清肺是一种有效的中药复方，可改善绝经期血脂异常，并对肝功能有一定的影响。丹脂清肺在转录和翻译水平提高AMPK表达，并降低SREBP-1c基因及其下游靶基因脂肪酸合成酶的表达，因此可能通过AMPK途径改善围绝经期高脂血症患者的卵巢功能和脂质代谢[27]。
2.4单味中药 植物药黑升麻异丙醇提取物(莉芙敏)治疗更年期综合征疗效显著，且其安全性高、不良反应少，已应用于临床治疗更年期综合征。近期研究表明，黑升麻提取物存在有调节更年期大鼠糖脂代谢的作用，与补充雌激素治疗相比，黑升麻提取物还可有效改善围绝经期雌鼠的总胆固醇和甘油三酯水平，在治疗女性围绝经期脂代谢紊乱中的发挥积极作用[28]。女贞子和墨旱莲可有效调节更年期大鼠血清雌激素和胆固醇、甘油三酯水平，控制体重[29]。长期使用金雀异黄素，亦可减轻切除卵巢的大鼠肝脏脂肪生成，改善肥胖及脂肪组织褐变[30]。此外，研究表明中药有效成分中，皂苷、蒽醌、黄酮类物质、生物碱、不饱和脂肪酸等亦具有降脂作用，可为预防更年期肥胖提供新的治疗思路[25]。
随着人类寿命的延长，绝经期和绝经后期已成为女性生命周期中最长的一个阶段，这一阶段女性的健康问题亦受到广泛关注。更年期脂代谢异常亦成为影响女性健康的危险因素，因此，明确更年期女性脂代谢紊乱的病因及其治疗方案具有重要的意义。同时，需要对该阶段女性进行健康管理和生活方式指导，包括调节饮食、运动、情绪等因素，并指导适宜人群开展必要的药物治疗，以缓解更年期引起的脂代谢紊乱症状，提高和改善更年期女性的生命质量。
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