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王菲，王洪领，姚曦冉，邢锐
（1.通化东宝药业股份有限公司，吉林 通化 134000；
2.北京昭衍新药研究中心股份有限公司，北京 100176）
1980 年，世界卫生组织（WHO）估计有1.08亿人患有糖尿病，在2014年这个数字增加了4倍[1]。国际糖尿病联盟报告，目前18-99岁成年人的糖尿病患病率约为8.4%，预计到2045年将上升至9.9%[1]。GLP-1受体激动剂可有效降低血糖，并有显著降低体重和改善TG、血压、和体重的作用。单独使用GLP-1受体激动剂不会增加低血糖风险[2]。并有研究报道，在伴有心血管病史或心血管危险因素的2型糖尿病患者中使用，具有有益的作用及安全性[3]。
本研究通过对正常ICR小鼠单次皮下注射不同剂量的利拉鲁肽注射液，及对II型糖尿病db/db小鼠及KKay小鼠多次皮下注射不同剂量的利拉鲁肽注射液，观察其降糖作用，并与诺和力进行比较，旨在为其在临床中的应用提供试验依据。
1.1 实验材料 正常ICR小鼠（24.3-35.0 g）购自北京维通利华实验动物有限公司，许可证编号SCXK（京）2012-0001，饲养于北京昭衍新药研究中心股份有限公司SPF级动物房。
II型糖尿病db/db小鼠（36.4-48.0 g）购自北京大学医学部，许可证编号SCXK（京）2011-0012，饲养于北京昭衍新药研究中心股份有限公司SPF级动物房。II型糖尿病KKAy小鼠（30.3-48.3 g）购自北京华阜康生物科技股份有限公司，许可证编号SCXK（京）2014-0004，饲养于北京昭衍新药研究中心股份有限公司SPF级动物房。
利拉鲁肽注射液（批号LU12016050012，3 mL:18 mg）和溶媒（批号MLU12016050012）由通化东宝药业股份有限公司生产，2-8oC保存；
诺和力（Victoza，批号EP51492-1，3 mL:18 mg）由诺和诺德生产，2-8oC保存。
主要仪器有：德国罗氏诊断有限公司生产的卓越精采型血糖仪及配套试纸。
1.2 实验方法
1.2.1 利拉鲁肽注射液对正常ICR小鼠非禁食血糖PBG和糖耐量OGTT血糖变化的影响：动物在SPF级动物房适应性饲养后，按照体重采用随机分组为7组（n=20），分别为利拉鲁肽注射液（0.03、0.1、0.3 mg/kg）组、诺和力（0.03、0.1、0.3 mg/kg）组及溶媒组（模型对照组）。每组10只动物于实验前禁食过夜，自由饮水，尾尖采血，测定空腹血糖FBG（0 h），单次皮下注射给药，分别在药后3 h、6 h、24 h进行糖耐量OGTT检测，在糖负荷前0 min、糖负荷后30 min、60 min和120 min采血，测定血糖。每组另外10只动物单次皮下注射给药，在给药后1 h、3 h、6 h、10 h、24 h采血测定非禁食血糖。
1.2.2 利拉鲁肽注射液对II型糖尿病db/db小鼠糖耐量OGTT后血糖变化的影响：动物在SPF级动物房适应性饲养后，在分组前检测空腹血糖并称重，选择血糖和体重相近的10只C57BL/6小鼠作为正常对照组，选择血糖和体重相近的70只db/db小鼠随机分为7组（n=10），分别为利拉鲁肽注射液（0.03、0.1、0.3 mg/kg）组、诺和力（0.03、0.1、0.3 mg/kg）组及溶媒组（模型对照组）。皮下注射给药，每天给药1次，连续给药42 d。D1、D4、D7、D14、D21、D28、D41进行口服糖耐量实验（OGTT）并计算葡萄糖曲线下面积（G-AUC）。D20进行口服胰岛素耐量实验（ITT）。于给药后1周内进行摄食量和摄水量测定。
1.2.3 利拉鲁肽注射液对II型糖尿病KKAy小鼠糖耐量OGTT后血糖变化的影响：动物在SPF级动物房适应性饲养后，在分组前检测空腹血糖并称重，选择血糖和体重相近的10只C57BL/6小鼠作为正常对照组，选择血糖和体重相近的70只KKAy小鼠随机分为7组（n=10），分别为利拉鲁肽注射液（0.03、0.1、0.3 mg/kg）组、诺和力（0.03、0.1、0.3 mg/kg）组及溶媒组（模型对照组）。皮下注射给药，每天给药1次，连续给药42 d。D1、D4、D7、D14、D21、D28、D41进行口服糖耐量实验（OGTT）并计算葡萄糖曲线下面积（G-AUC）。
1.3 统计学方法 使用统计学软件SPSS13.0对数据进行处理，以（Mean±SD）来表示。用单因素方差分析（ANOVA）进行统计分析，如果ANOVA 有统计学意义（P＜0.05）且方差齐性，用 LSD test进行组间比较分析。
2.1 利拉鲁肽注射液对正常ICR小鼠非禁食血糖PBG和OGTT后血糖变化的影响 与溶媒组比较，利拉鲁肽注射液0.03、0.1、0.3 mg/kg 皮下注射后均能够降低ICR小鼠PBG，与相同剂量的诺和力比较，降低作用和作用特点相似。利拉鲁肽在3 h、6 h的OGTT荷糖后G-AUC呈现出明显的剂量依赖性降低，药后24 h各给药组对G-AUC的降低作用出现回落（图1和2）。
2.2 利拉鲁肽注射液对II型糖尿病db/db小鼠OGTT后血糖变化的影响 与溶媒组相比，利拉鲁肽注射液和诺和力组的血糖和G-AUC在各时间点均呈剂量依赖性降低，降低幅度随时间推移有逐渐减小的趋势，相同剂量下供利拉鲁肽注射液和诺和力组间无明显差异（图3）。利拉鲁肽注射液和诺和力各剂量组摄食量和摄水量均低于模型对照组且呈现明显剂量依赖关系（图4）。胰岛素耐量实验结果显示，与溶媒组相比，利拉鲁肽注射液和诺和力各剂量组均出现剂量依赖性显著降低（P＜0.05），与相同剂量的诺和力比较，降低作用和作用特点相似（图5）。
2.3 利拉鲁肽注射液对II型糖尿病KKAy小鼠OGTT后血糖变化的影响 与溶媒组相比，利拉鲁肽注射液和诺和力组的血糖和G-AUC在各时间点均呈剂量依赖性降低，相同剂量下利拉鲁肽注射液和诺和力组间无明显差异（图6）。与溶媒组相比，利拉鲁肽注射液和诺和力各剂量组G-AUC均出现剂量依赖性降低。
利拉鲁肽是在胰高血糖素样肽-1（GLP-1，7-37）基础上进行修饰的产物，是一个长效GLP-1类似物，与天然人GLP-1就有97%的同源性，并可避免被DPP-4酶水解。利拉鲁肽降糖和减肥适应证，都已被美国食品药品监督管理局FDA批准[4]。
GLP-1受体激动剂作用机制：（1）降糖作用机制，包括促进胰岛素生物合成和分泌、抑制胰升血糖素分泌、保护β细胞、抑制肝脏葡萄糖生成、抑制食欲、延缓胃排空和胃肠蠕动；
（2）减重作用机制，包括增加饱食感、增加能量消耗、作用于胃肠道。利拉鲁肽作为新型的2型2型糖尿病治疗手段，在临床上应用越来越广泛。《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》也将其列入二联降糖治疗选择之一[5]。
本研究中的利拉鲁肽注射液在0.03-0.3 mg/kg剂量范围内能够降低正常ICR小鼠、II型糖尿病db/db小鼠和KKAy小鼠OGTT后的血糖和AUC，提示其能控制糖尿病患者的餐后血糖，且血糖的降低作用及作用特点，包括起效时间、作用强度和时程等都与相同剂量的诺和力相当。
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