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石娟 陈大贵 齐雪静
血液灌流是治疗急诊有机磷农药中毒的常用方法，可通过广谱、功能高效的吸附材料，对毒物进行清除，可较好地清除脂溶性或与蛋白结合的药物，且还可吸附循环中的炎性介质，降低机体炎症反应，进而防止多器官损伤[1]。有机磷农药进入人体后可抑制以胆碱酯酶为主的多种酶，诱发的炎症反应会破坏多种组织细胞的生物膜、结构蛋白等，导致细胞坏死[2]。IL-6是机体最重要的促炎细胞因子之一，其水平升高表明机体炎症反应较重，进一步加重病情进展[3]。此外，有机磷农药进入人体内会产生强烈的应激反应，引起交感神经兴奋，增加儿茶酚胺释放量，抑制胰岛素分泌。有研究指出，淀粉酶(AMS)水平升高与胰岛素缺乏有关，且随着有机磷农药中毒患者病情加重而升高更明显[4-5]。基于此，本研究主要探讨决策曲线分析血清IL-6、AMS水平与急诊有机磷农药中毒患者血液灌流治疗预后的关系。
1.对象：2016年4月～2021年4月于我院就诊的急诊有机磷农药中毒患者300例，其中男174例，女126例，年龄28～76岁，平均年龄(49.81±8.37)岁。有机磷农药种类：敌敌畏140例，甲胺磷62例，乐果38例，敌百虫34例，1605 18例，氧化乐果8例；
服有机磷农药至就医时间0.8～7.8 h，平均就医时间(4.45±1.28)h。纳入标准：(1)明确与有机磷农药接触，符合《内科学》[6]中重度有机磷农药中毒的诊断标准；
(2)口服单一种类农药所致；
(3)服药至就医时间<12 h；
(4)服有机磷农药量为50～200 ml；
(5)入院时呈深浅昏迷状态，格拉斯哥昏迷指数(GCS)评分≥3分；
(6)全血胆碱酯酶活性为200～800 U(正常参考值范围为6 000～12 000 U)。排除标准：(1)合并心脏、肝脏、肾脏等重要脏器严重内外科疾病；
(2)血液系统疾病；
(3)凝血功能异常；
(4)合并其他药物中毒；
(5)精神疾病；
(6)有胆道疾病、胰腺、腮腺病史。本研究经我院医学伦理委员会审核批准(2016-01-02)，所有患者家属均签署知情同意书。
2.方法
(1)血液灌流治疗：参考《内科学》中相关内容对患者进行常规治疗，并进行血液灌流，选择股静脉穿刺置管，采用日本旭化成持续性血液净化机(ACH-10型)及灌流器(健帆，HA330)进行治疗，模式为CVVHDF+血液灌流，枸橼酸钠220 ml/h，血流速130 ml/h，碳酸氢钠60 ml/h，钾15 ml/h，钙暂不走；
肝素作抗凝剂，灌流前低分子肝素2 000 U静脉推注。设置灌流速度为140～200 ml/min，灌流时间为2～3 h，灌流完毕时采用空气回血法回血。血液灌流次数为1～3次，间隔时间视中毒症状缓解及胆碱酯酶恢复情况而定，血液灌流过程中给予患者心电监护。
(2)基线资料收集和实验室指标检测：由研究人员设计基线资料调查表，内容包括性别、年龄、糖尿病病史、高血压病史、有机磷农药种类、服药至就医时间、有机磷农药服用量，同时记录阿托品用量。治疗前采集患者静脉血检测AMS、AST、肌钙蛋白(cTnI)、血红蛋白、IL-6及纤维蛋白原(FIB)水平。同时记录患者治疗预后情况。
1.急诊有机磷农药中毒患者血液灌流治疗预后情况：300例患者住院时间为0.1～14.0 d，中位住院时间为14.0(14.0，14.0)d；
住院期间，病死20例(6.67%，病死组)，存活280例(93.33%，存活组)。
2.病死组和存活组患者基线资料及实验室检测指标比较：病死组患者血清IL-6、AMS水平均高于存活组，FIB水平低于存活组(P<0.05)，而两组患者其余指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。
表1 病死组和存活组患者基线资料及实验室检测指标比较
3.血清IL-6、AMS及FIB水平与急诊有机磷农药中毒患者血液灌流治疗预后的关系：将急诊有机磷农药中毒患者预后情况作为因变量(1=病死，0=存活)，上述两组间比较差异有统计学意义的指标作为自变量(均为连续变量)，经Cox回归模型分析，结果显示，血清IL-6、AMS水平升高均为急诊有机磷农药中毒患者血液灌流治疗预后的危险因素(OR=1.087,95%CI1.014～1.165,P=0.018;OR=1.024,95%CI1.004～1.043,P=0.015)，FIB水平升高是其保护因素(OR=0.401,95%CI0.232～0.694,P=0.001)。
4.血清IL-6、AMS水平对急诊有机磷农药中毒患者血液灌流治疗预后的预测价值：将急诊有机磷农药中毒患者血液灌流治疗预后情况作为状态变量(1=病死，0=存活)，血清IL-6、AMS水平作为检验变量，绘制ROC曲线，结果显示，血清IL-6、AMS水平预测急诊有机磷农药中毒患者血液灌流治疗预后的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.756(95%CI0.668～0.844)、0.742(95%CI0.619～0.865)，P均<0.001，截断值分别为90.370 ng/L、230.680 U/L，具有一定预测价值。
5.血清IL-6、AMS水平联合预测急诊有机磷农药中毒患者血液灌流治疗预后的决策曲线：以净收益率为纵坐标，高风险阈值为横坐标，绘制决策曲线,结果显示，当高风险阈值为0～1.0时，净收益率>0，有临床意义，且高风险阈值越小，净收益率越大；
当高风险阈值为0.05～0.16及0.18～0.32时，血清IL-6、AMS水平联合的预测模型预测急诊有机磷农药中毒患者血液灌流治疗预后的净收益率优于单纯血清血清IL-6或AMS水平。见图1。
图1 血清IL-6、AMS水平联合预测急诊有机磷农药中毒患者血液灌流治疗预后的决策曲线
血液灌流治疗可清除血液中存在的有机磷农药，但无法彻底纠正已经磷酰化的胆碱酯酶复活，导致仍有部分急诊有机磷农药中毒患者在住院期间死亡[7]。有研究指出，我国每年发生的中毒病例中急性磷农药中毒占20%～50%，病死率为3%～40%[8]。本研究中，300例急诊有机磷农药中毒患者住院期间病死率为6.67%，提示急诊有机磷农药中毒患者血液灌流治疗后仍存在病死风险。
有机磷农药中毒患者常伴严重肝脏损伤，引起凝血因子和抗凝因子合成减少，降低活化凝血因子的清除率，增加FIB消耗，增加弥散性血管内凝血的发生风险，甚至造成严重后果[9]。且本研究进一步证实，FIB水平与急诊有机磷农药中毒患者血液灌流治疗预后有关。但单纯FIB水平变化可能受多种心血管疾病的影响，特异性较差。因此，需寻求更有效地指标预测急诊有机磷农药中毒患者血液灌流治疗预后情况。
IL-6是一种促炎细胞因子，可通过诱导激活下游巨噬细胞、单核细胞等，加剧心肌细胞损伤和肺部浸润，促使脏器功能衰竭。本研究结果显示，血清IL-6水平与急诊有机磷农药中毒患者血液灌流治疗预后有关。分析其原因，IL-6可由肿瘤坏死因子诱导产生并可增强肿瘤坏死因子的有害作用，且有研究指出，肿瘤坏死因子可诱发全身炎症反应综合征及多器官功能障碍综合征，且其血清水平的高低与多器官功能障碍综合征的发生及严重程度有关[10]。同时IL-6具有诱导肝脏合成C反应蛋白、催化和放大炎症反应的作用，其水平升高，可造成细胞功能障碍甚至坏死，还可激活凝血、纤溶系统，对血管内皮细胞造成损伤，导致微血栓形成，加重脏器功能衰竭和微循环障碍，增加患者病死风险[11]。
有研究指出，有机磷农药进入人体后不仅会产生炎症反应，还可引起应激反应，诱发迷走神经兴奋，促使胰液素分泌亢进，进而增加胰酶分泌，导致血液AMS活性升高[12]。而AMS的主要成分为胰型同工酶和唾液型同工酶，其生成过多或清除障碍均可引发高AMS血症，增加急性胰腺炎等并发症的发生率[13]。本研究结果显示，血清AMS与急诊有机磷农药中毒患者血液灌流治疗预后有关。究其原因，有机磷农药经口进入体内，可对胃黏膜产生直接刺激作用，产生大量胃泌素，进而促进胃酸分泌增加；
而酸性刺激可造成十二指肠分泌胰液素，增加胰酶分泌，进而使血清AMS水平升高[14-15]。同时有机磷农药的毒蕈碱样作用使腺体分泌亢进，增加胰管及其分叉内压力，且随着中毒程度增加可造成胰腺腺泡及胰小管破裂，胰酶溢出而诱发急性胰腺炎，增加多种并发症的发生风险[16]。
为进一步探讨血清IL-6、AMS水平过高对临床预测急诊有机磷农药中毒患者血液灌流治疗患者病死高风险情况及其阈值情况，本研究中ROC曲线分析结果显示，当血清IL-6、AMS水平分别取90.370 ng/L、230.680 U/L时，预测急诊有机磷农药中毒患者血液灌流治疗预后的AUC均>0.7，具有一定的预测价值。决策曲线显示，当高风险阈值为0.05～0.16及0.18～0.32时，血清IL-6、AMS水平联合的预测模型预测急诊有机磷农药中毒患者血液灌流治疗预后的净收益率优于单纯血清IL-6或AMS水平。因此，临床可考虑联合检测血清IL-6、AMS水平，以提升预测急诊有机磷农药中毒患者血液灌流治疗预后不良风险的能力，改善患者预后。
综上所述，血清IL-6、AMS水平与急诊有机磷农药中毒患者血液灌流治疗预后有关，检测血清IL-6、AMS水平可预测其预后风险，且二者联合预测的净受益率更高。本研究也存在一定局限性：患者资料和治疗过程不完全相同、样本量有限均可影响研究结果；
本研究为单中心研究，推广受限。因此，对于血清IL-6、AMS水平与急诊有机磷农药重度患者血液灌流治疗预后的关系还需进一步探讨。
