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王晨阳，刘宴池，赵洪增*，赵力聪，李 杰，高 燕，桑德恩，李文慧，王传升
(1.新乡医学院第二附属医院医学影像科，3.精神五科，河南 新乡 453002；
2.郑州大学附属儿童医院儿童保健科,河南 郑州 450018)
酒精依赖指饮酒时间和量均超过一定限度，导致大脑结构、功能变化，并出现躯体化和戒断症状等临床表现[1]。作为调节大脑情感中心、情绪边缘系统的中继站，杏仁核活动增强和减弱是酒精依赖较为重要的神经影像学表现[2]。格兰杰因果分析(Granger causality analysis, GCA)用于描述脑功能区域间交互作用及与认知相互影响具有较大优势[3]。本研究采用GCA观察酒精依赖患者杏仁核与全脑其他脑区效应连接特点。
1.1 一般资料 前瞻性纳入2021年9月—2022年5月因酗酒出现精神、行为等异常并影响家庭生活而就诊于新乡医学院第二附属医院并确诊酒精依赖的患者(病变组)。纳入标准：①汉族，18～55岁，右利手，符合《国际疾病分类第十一次修订本(ICD-11)》酒精依赖诊断标准[4]；
②简易智能精神状态检查表(mini-mental state examination, MMSE)评分≥24分；
③遵医嘱戒断酒精1周，且戒断症状较轻；
④可配合完成检查。排除标准：①MR检查禁忌证；
②罹患器质性或神经系统疾病；
③其他精神活性物质依赖或行为成瘾史；
④重大躯体疾病病史或精神障碍家族史。另纳入性别、年龄、受教育程度及饮酒年限等均与病变组相匹配的右利手健康志愿者为对照组。本研究经医院伦理委员会批准；
受试者均签署知情同意书。
1.2 仪器与方法 采用Siemens 3.0T MR成像仪，12通道头部线圈。嘱受试者仰卧，闭目但保持清醒并尽量不做思考，完成头部常规MR平扫后行头部静息态功能MRI(resting-state functional MRI, rs-fMRI)及高分辨率T1全脑结构像扫描，排除头部平移>2 mm和/或转动>2°者。参数：rs-fMRI梯度回波平面成像(echo planar imaging, EPI)，TR 2 000 ms，TE 30 ms，FOV 220 mm×220 mm，FA 90°，矩阵 64×64，层厚4 mm，层间距0.6 mm，层数33，共240个时间点；
高分辨率T1结构像，矢状位3D梯度回波序列，TR 2 530 ms，TE 2.43 ms，FA 7°，FOV 256 mm×256 mm，矩阵256×256，层厚1 mm，层间距0.5 mm，时间26 min。
1.3 数据预处理及GCA 采用DPARSF_4.0软件，完成剔除前10个时间点、时间层校正、头动校正、空间标准化、图像平滑、去线性漂移、低频滤波及剔除协变量等数据预处理。于自动解剖标记(automated anatomical labeling, AAL)模板中分别选取左、右侧杏仁核作为种子点，并于其中勾画半径3 mm的ROI。以REST内置GCA法评估种子点时间序列与全脑每个体素时间序列的因果效应：定义双侧杏仁核的平均时间序列为种子点时间序列X、全脑每个体素时间序列为Y，X到Y效应连接为正值表示杏仁核内活动在同一方向上对大脑活动存在因果效应，呈负值代表在反方向上存在因果效应[5]；
对每个种子点分析2次，分别为该种子点对全脑其他体素的因果效应、全脑其他体素对该种子点的因果效应。最后采用FisherR-to-Z变换将得到的体素水平效应连接转化为Z图并行统计分析。
1.4 临床评估量表 于MR检查当日以贝克抑郁量表(Beck depression inventory, BDI)、贝克焦虑量表(Beck anxiety inventory, BAI)和匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index, PSQI)进行临床评估。
1.5 统计学分析 采用SPSS 26.0统计分析软件。以±s表示符合、中位数(上下四分位数)表示不符合正态分布的计量资料，分别行t检验、秩和检验；
以双样本t检验比较GCA值后，采用高斯随机场(Gaussian random field, GRF)进行校正(体素水平P<0.01、簇水平P<0.05)。以Spearman相关性分析评估脑区效应连接与临床各量表及患者饮酒特征的关系。P<0.05为差异有统计学意义。
病变组53例均为男性，年龄24～54岁，平均(37.1±8.0)岁；
首次饮酒年龄10～27岁，中位年龄17.0(15.0，18.0)岁；
酒精依赖年限1～15年，中位年限4.8(2.7，7.0)年；
对照组67名均为男性，年龄20～54岁，平均(39.6±8.8)岁。
2.1 一般资料 组间受试者年龄、受教育年限及饮酒年限差异均无统计学意义(P均>0.05)，而病变组BDI、BAI及PSQI评分均高于对照组(P均<0.05)。见表1。
表1 酒精依赖患者与健康人一般资料比较
2.2 杏仁核效应连接 病变患者脑区效应连接见图1。病变组左侧杏仁核至左侧颞中叶、左侧眶部额上回、Cerebelum_6_R、右侧颞上回、右侧中扣带回效应连接高于对照组(P均<0.05)；
而右侧杏仁核至左侧海马旁回和右侧丘脑效应连接弱于对照组(P均<0.05)，见图2、3及表2、3。病变组Cerebelum_6_R至左侧杏仁核效应连接高于对照组(P<0.05)，见表4、图4。
图1 GCA所示酒精依赖患者脑区效应连接示意图 (蓝线代表右侧杏仁核至左侧海马旁回、右侧丘脑效应连接减弱；
红线代表左侧杏仁核至左侧眶部额上回、左侧颞中叶、右侧颞上回、右中扣带回效应连接增强，以及左侧杏仁核与Cerebelum_6_R双向效应连接增强)
图2 酒精依赖患者左侧杏仁核至全脑效应连接增强脑区 (白-黄-红-黑表示效应增强程度逐渐增大)
图3 酒精依赖患者右侧杏仁核至全脑效应连接减弱脑区 (深蓝-浅蓝表示效应减弱程度逐渐增大)
图4 酒精依赖患者全脑至左侧杏仁核效应连接增强脑区 (白-黄-红-黑表示效应增强程度逐渐增大)
表2 酒精依赖患者左侧杏仁核至全脑效应连接增强脑区
表3 酒精依赖患者右侧杏仁核至全脑效应连接减弱脑区
表4 酒精依赖患者全脑至左侧杏仁核效应连接增强脑区
2.3 相关性分析 病变组左侧杏仁核至右侧中扣带回效应连接与BAI(r=0.409，P=0.002)及BDI评分(r=0.422，P=0.002)均呈正相关，左侧杏仁核至Cerebelum_6_R效应连接与酒精依赖年限(r=-0.297，P=0.031)及PSQI评分(r=-0.344，P=0.012)均呈负相关。组间其他差异脑区效应连接与临床各量表及患者饮酒特征均无明显相关(P均>0.05)。见图5。
图5 组间存在差异脑区的效应连接与临床各量表及饮酒特征相关性散点图 A.左侧杏仁核至右侧中扣带回效应连接与BAI评分；
B.左侧杏仁核至右侧中扣带回效应连接与BDI评分；
C.左侧杏仁核至Cerebelum_6_R效应连接与酒精依赖年限；
D.左侧杏仁核至Cerebelum_6_R效应连接与PSQI评分
杏仁核位于颞叶海马回沟深面、侧脑室下角顶端前方，经Papez环路与扣带回、海马旁回及海马等边缘系统其他脑结构相联系，并与新皮层、丘脑等构成中脑-皮质-边缘环路，后者于负性情绪刺激下可被激活[6]。亦有研究[7]发现前扣带回与杏仁核、中脑、海马及中扣带回构成杏仁核-扣带回环路，参与酒精依赖患者负性情绪调节；
其中，杏仁核为调节情绪环路的核心节点，其活动增强可激活下丘脑-垂体轴、抑制蛋白激酶A，促进促肾上腺皮质激素、肾上腺素和皮质醇激素释放，增加患者对酒精奖赏渴求的焦虑情绪，从而诱导其摄入酒精。杏仁核活动增强亦可见于伴抑郁症的酒精依赖小鼠[8]。本研究发现病变组BAI及BDI评分显著高于对照组，且二者均与左侧杏仁核至右侧中扣带回效应连接增强呈正相关，可能长期摄入酒精导致中扣带回调节杏仁核功能受损并形成寻求酒精以减轻负性情绪的恶性循环。此外，杏仁核所在边缘系统涉及扣带回行为-学习环路[9]，此亦为酒精依赖患者情绪相关调节行为异常的原因之一。
长期戒断酒精的酒精依赖患者多伴失眠、焦虑症状，与小脑、杏仁核组蛋白乙酰化减少密切相关[10]。既往研究[11]表明，酒精可损害小脑γ-氨基丁酸系统，使其结构萎缩、功能下降，导致共济失调、前庭控制障碍等临床症状，可能作为药物治疗酒精依赖的新靶点。本研究发现病变组PSQI评分高于对照组，且左侧杏仁核至Cerebelum_6_R双向效应连接增强，并与PSQI评分及酒精依赖年限呈负相关；
提示长期摄入酒精可造成小脑结构功能受损及杏仁核代偿性活跃，而杏仁核至Cerebelum_6_R效应连接可能参与情绪调节相关的睡眠障碍。
丘脑是与认知、情绪功能相关的小脑环路和Papez环路的关键节点；
长期摄入酒精可致硫胺素缺乏，使丘脑、海马区和额叶皮质神经退化，致上述环路连通性降低[12]。作为中脑-边缘环路重要节点，情绪记忆编码相关的海马旁回与杏仁核功能连接减弱亦与酒精依赖有关[13]。酒精通过活化杏仁核γ-氨基丁酸而抑制前额叶皮质的情绪和认知功能，使杏仁核-前额叶皮质环路功能受损，导致认知情绪调节功能异常[14]。
本研究发现酒精依赖患者右侧杏仁核至右侧丘脑、左侧海马旁回效应连接减弱，提示长期摄入酒精可导致丘脑、海马旁回功能受损，监管酒精依赖行为不力，且可能为解释酒精依赖患者戒断期出现与情绪、认知记忆障碍相关的复饮行为提供新依据。也有学者[15]认为长期饮酒可降低γ-氨基丁酸受体的敏感性，引起酒精戒断症状和神经兴奋性毒性，导致类似颞叶癫痫发作症状；
此或为酒精依赖患者戒断期出现意识障碍、幻视及幻听等症状的原因。
本研究的局限性：样本量有限，受试者均为男性，且未分析酒精戒断期间所用药物对大脑网络连接的影响及与临床症状的关系，有待后续加以完善。
综上，酒精依赖患者杏仁核与左侧颞中叶、左侧眶部额上回、Cerebelum_6_R、右侧颞上回、右侧中扣带回、左侧海马旁回及右侧丘脑存在效应连接异常，且与负性情绪相关。
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