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刘西芳 ，戴立英 ，赵钰玮
1 安徽医科大学附属省儿童医院新生儿科，合肥 230000；
2 安徽省立医院涡阳分院新生儿科
先天性肾上腺皮质增生症（CAH）是一种常染色体隐性遗传病。由于肾上腺皮质激素合成过程中所必须的酶存在不同程度的缺乏，导致皮质醇缺乏、醛固酮减少及雄激素过多。该病临床上较为少见，在国际上的发病率1∶20 000～1∶10 000，且因种族、城市和地理区域不同而各异。亚洲婴儿和白种人婴儿CAH的发病率较高，分别约为1/15 250和1/15 610，非洲婴儿的发病率较低，约为1/24 840［1］。随着足底血筛查的推广，该病诊断的年龄逐渐提前。但足底血筛查结果普遍在孩子足月后明确，而在新生儿期出现上述部分临床表现就诊时容易误诊为感染、消化系统疾病等而延误病情。本文回顾性分析43例CAH 患儿的临床资料，并总结其诊断方法，旨在提高临床医师对该病的认识，避免延误治疗。
收集2015年1月—2021年4月安徽省儿童医院新生儿科收治的CAH患儿43例，男32例，女11例；
4例患儿社会性别为男性，生物学染色体显示为46，XX；
有15 例（34.88%）因纳差、呕吐就诊，入院后实际有25例（58.14%）出现上述消化道症状，其中6例伴有腹泻、4 例出现肾上腺危象需要抢救；
因皮肤色素沉着就诊的有3 例（6.98%），而查体发现有33 例（76.74%）患儿出现皮肤色素沉着，色素沉着的部位主要表现在乳晕、阴囊、腋下、口唇等皮肤皱褶处；
有3 例（6.98%）患儿因外生殖器畸形就诊，而实际有7例（16.28%）患儿存在两性畸形。
化验室检查：血钾（7.14 ± 1.03）mmol/L，血钠（122.78 ± 3.24）mmol/L，17- 羟 孕 酮 263.01（178.23，320.02）nmol/L，总睾酮（nmol/L）34.32（25.23，65.23），促 肾 上 腺 皮 质 激 素（ACTH）（163.34 ± 45.56）pmol/L，皮质醇（24.34 ± 3.56）nmol/L。影像学检查：出现肾上腺增生14 例（32.56%）。根据《诸福棠实用儿科学》及《实用新生儿学》的研究资料，CAH 的临床诊断标准：①临床表现：患儿出现外生殖器模糊不清，女性外生殖器男性化，男性阴茎增大或尿道下裂，皮肤有色素沉着，有呕吐、纳差、腹泻、体重不增等失盐症状。②辅助检查：血17-羟孕酮明显升高，皮质醇正常、偏低或明显升高，总睾酮升高，醛固酮增高或降低，ACTH 明显升高，高钾低钠、酸中毒。③有CAH 家族史的患儿。肾上腺危象（AC）主要表现为：①发热。②消化道症状：纳差、恶心、呕吐、腹泻。③神经系统症状：嗜睡、烦躁不安甚至昏迷。④循环系统症状：心率增快、脱水、低血压甚至休克等。43 例根据临床表现及化验室检查均诊断为CAH；
11 例进行基因检测患儿中，基因检测分型为肾上腺脑白质发育不良1 例、XP21综合征1例、CYP21A2型9例。
患儿给予糖皮质激素替代治疗：采用氢化可的松治疗，用量 10～20 mg/（m2·d），分 2～3 次服用。出现感染、外伤等应激情况时需增加糖皮质激素剂量至上述剂量的2～3 倍。有明显低钠高钾症状的患儿除使用糖皮质激素治疗外，还需加用盐皮质激素联合治疗，如9α-氟氢可的松，推荐剂量为0.05～0.1 mg/d，失盐不易纠正的患儿应加大剂量至0.2～0.3 mg/d。4 例出现肾上腺危象患儿需行肾上腺危象的处理，即纠正水电解质紊乱及酸碱平衡，口服0.05～0.1 mg/d的9α-氟氢可的松，并分3次口服100～200 mg/（m2·d）氢化可的松；
同时需监测血电解质水平予对症处理。43例患儿中，41例患儿均好转出院，2 例因肾上腺危象死亡（其中肾上腺危象合并严重败血症1例）。
CAH 是一系列常染色体隐性遗传病，通过破坏肾上腺类固醇的生成而致病，引起皮质醇缺乏、醛固酮减少及雄激素过多。CAH 最多见的形式是21-羟化酶缺乏，占90%～95%。21-羟化酶可催化17-羟孕酮转化为11-去氧皮质醇，该酶缺乏导致17-OHP堆积，故17-OHP 明显升高是诊断CAH 的可靠依据。21-羟化酶缺乏的主要发生机制是位于6p21.3 的基因CYP21A2 的缺失和转换，其中基因转换约占90%，主要是CYP21A2（真基因）与CYP21A1（假基因）之间的转换，两者基因同源性高达95%［2］。基因突变的位点及片段的长短决定了21-羟化酶缺乏的程度，进而表现出临床症状的不同，故21-羟化酶缺乏又可分为完全型和非完全型［3-5］。完全型表现形式一般为呕吐、纳差、腹泻，伴有高钾低钠的水电解质紊乱及酸中毒，严重者可出现脱水、低血容量、休克等肾上腺危象而危及生命；
非完全型时酶的功能保持在一定水平，醛固酮的产生足以达到保钠排钾维持水电解质稳定的水平，皮质醇较正常减少［6］。CAH 属常染色体隐性遗传病，男女发病概率理应相等。本研究显示，男性发病率明显高于女性，与《实用新生儿学》研究资料相符。这种现象可能与生物学性别为女性的患儿因外生殖器畸形而在就诊时被统计为男性有关。本研究还显示，25 例患儿主要表现为纳差、呕吐、腹泻、发热及脱水，其中有4例出现肾上腺危象。当21-羟化酶完全缺乏时，皮质醇与醛固酮均分泌不足，当皮质醇分泌不足时胃蛋白酶与胃酸分泌减少，出现消化道症状，与本研究相符［7］；
醛固酮促进远端肾小管保钠保水排钾，当醛固酮分泌不足时，即会出现水电解质紊乱，而实际上醛固酮的统计结果则与理论相悖，32例（74.42%）高于正常水平，仅仅有3 例（6.98%）低于正常水平，这与统计出的化验室检查结果高钾、低钠不符，考虑与样本年龄小，可能出现生理性醛固酮抵抗，及存在消化道失水致低血容量有关，故醛固酮水平对样本处在新生儿期及存在低血容量时参考价值不大［8］。7 例外阴畸形患儿中，有6例阴蒂肥大，1例尿道下裂，且均无其他临床症状，当皮质醇分泌不足时，负反馈作用使垂体分泌过多的ACTH，导致肾上腺皮质增生并产生过多的雄激素，致女性患儿阴蒂肥大、男性患儿阴茎过长。有33 例CAH 患儿有不同程度的皮肤色素沉着，而因皮肤色素沉着就诊的患儿仅有6.98%，可见患儿仅有色素沉着而无其他临床症状的CAH 极易被漏诊，从而可能延误治疗。ACTH 与黑色细胞刺激素（MSH）有7 个相同的氨基酸链，糖皮质激素分泌减少，使机体对黑色素细胞刺激素和ACTH 分泌的负反馈作用减弱，ACTH 伴随着黑色素细胞刺激素分泌的增加而过度分泌，导致皮肤黏膜色素沉着，以乳晕、腋下、阴囊、口唇为著［9-10］。当临床出现外阴畸形、皮肤色素沉着时，应考虑CAH 可能，染色体核型分析可确定患儿的生物学性别。
CAH 能早期诊断，预后较佳。部分患儿症状不明显，易被漏诊误诊，导致患儿出现肾上腺危象危及生命。女性患儿的男性行为、性关系、生育、身高等对其生理及心理造成巨大影响。故当临床上出现消化道症状伴随水电解质紊乱（高钾低钠、酸中毒）、皮肤有色素沉着、外生殖器模糊等表现时，均应考虑该病；
结合17-羟孕酮、总睾酮、ACTH、皮质醇、醛固酮及基因检测等相关检查，可明确诊断此病。本研究显示，32 例患儿根据临床表现及化验室检查结果均考虑21 羟化酶缺乏导致的CAH。基因检测能进一步明确诊断及分型，可以协助临床治疗及判断预后，对患儿父母再生育进行遗传咨询及指导，也为CAH患者产前诊断提供有力依据，产前诊断与及时的皮质激素干预，为维持妊娠和胎儿的正常发育提供保障［11-12］。本组资料中有11 例完善基因检测，其中9例患儿基因均为CYP21A2，其余2 例误诊，1 例肾上腺脑白质发育不良及1 例XP21 综合征患儿被误诊为CAH，至基因检测结果归来才明确诊断，及时告知家长得到积极救治；
这两例病例采取CAH 治疗措施临床上有一定疗效，但后者临床表型更复杂。
CAH 的治疗主要依赖糖皮质激素与盐皮质激素的替代治疗，预防及控制肾上腺危象的发生，同时抑制ACTH 的产生，降低雄激素水平，避免性早熟，以达到遗传身高［13-14］。CAH 首选的糖皮质激素是氢化可的松，其生长抑制作用是现有糖皮质激素中最低的，潴钠作用较轻，且半衰期短［15-16］。顽固性低钠血症患儿饮食中需长期补充氯化钠。而替代和抑制激素之间的平衡点，需要临床医生在工作中不断的摸索。43 例CAH 中，有2 例因肾上腺危象死亡（其中1例肾上腺危象合并严重败血症），余41例均好转出院，出院后至我院内分泌科追踪随访。出生后1周的CAH 患儿已有发生肾上腺危象可能，早期诊断可减少AC 发生［17］。目前，多数地区已实行新生儿CAH 足底血筛查，可减少CAH 患儿因无特殊临床表现而易误诊和漏诊的发生率［18-19］。新生儿CAH筛查对21-OHD 的诊断率较高，而其他类型的CAH 难以通过筛查发现。本研究有5例患儿因出生后足底血筛查发现异常，仅占CAH 总数的11.63%，这可能与部分患儿因其他症状提前就诊有关，也可能与患儿或患儿母亲因某种原因而采用易导致筛查假阴性的糖皮质激素治疗有关［20］。
总之，CAH 的临床特征是皮肤有色素沉着、纳差和（或）呕吐合并电解质紊乱、外阴畸形等，诊断需完善17-羟孕酮、总睾酮、ACTH、皮质醇、醛固酮及基因检测等相关检查，进一步明确分型需行基因检测。
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