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陈 薇，李思荣，温丽珊
（梅州市五华琴江医院综合外科，广东 梅州 514400）
激素补充治疗可以补充围绝经期患者体内分泌减少的雌孕激素，雌孕激素的补充可以在一定程度上缓解女性患者的围绝经期综合征，并且还可以预防一些女性老年疾病的发生，激素补充治疗也成为了重要治疗手段[1-2]。乳腺中有雌孕激素作用的受体，雌孕激素参与乳腺小叶周期性增生和复旧的多个环节，当雌孕激素分泌异常时，特别是合并有子宫肌瘤的患者，乳腺的增生和复旧也会出现异常，乳腺腺体的正常结构可能会受到影响，从而引起乳腺癌的发生风险增高[3]。本研究探讨激素补充治疗围绝经期女性乳腺良性增生性疾病的有效性和安全性，以期为临床治疗提供参考，现报道如下。
1.1 研究对象选取2019年3月至2020年3月梅州市五华琴江医院207例以乳腺良性增生性疾病就诊的围绝经期女性患者为研究对象，按随机数字表法随机分成对照组、单雌激素组和雌孕激素组共3组，各69例患者。对照组患者行常规乳腺良性增生性疾病治疗，单雌激素组患者行常规乳腺良性增生疾病治疗联合雌激素治疗，雌孕激素组患者行常规乳腺良性增生性疾病治疗联合雌孕激素序贯治疗。对照组患者年龄40～58岁，平均年龄（48.54±8.41）岁，单雌激素组患者年龄40～61岁，平均年龄（49.32±9.08）岁，雌孕激素组患者年龄41～59岁，平均年龄（47.68±7.34）岁。纳入研究的患者及家属均签署知情同意书，研究经梅州市五华琴江医院医学伦理委员会批准。纳入标准：①患者的临床表现以及辅助检查结果符合指南中乳腺良性增生性疾病的诊断标准[5]，并且患者处于围绝经期；
②患者无明显的激素补充治疗绝对禁忌证，并且患者自愿接受激素补充治疗。排除标准：①有子宫切除或附件切除，乳腺癌手术等既往史者；
②患者伴有需要使用激素的各种疾病如先天性疾病，恶性肿瘤等；
③患者有严重的基础疾病，如糖尿病、冠心病、动脉粥样硬化性疾病、肝肾功能严重障碍等；
④患者合并卵巢巧克力囊肿等多种卵巢疾病，雌孕激素分泌异常。
1.2 治疗方法①对照组患者：根据患者的疾病类型根据对患者进行常规治疗，同时给予绝经健康管理，包括合理的饮食并且注意饮食过程中增加高钙食物的摄入，如乳制品、豆浆等，限制患者高盐、高油脂食物的摄入，同时在研究期间所有患者禁止吸烟饮酒，治疗期间推荐患者适当地进行锻炼（有氧运动尤其是户外有氧运动最佳）。治疗过程中如果出现并发症进行对症治疗。单雌激素组患者在使用与对照组患者同样的常规治疗方法的基础上使用雌激素治疗，给予雌二醇控释贴片（浙江亚太药业股份有限公司，国药准字H10950258，规格：4 mg）50 μg/d，苯甲酸雌二醇软膏（北京麦迪海药业有限责任公司，国药准字H20000701，规格：1.5g∶1.35mg）0.75～1.5 g/d，在月经后半周期给予地屈孕酮（荷兰Solvay Pharmaceuticals B.V，国药准字H20170221，规格：10 mg×20片）10～20 mg/d×10～14 d。雌孕激素组患者同样在常规治疗的基础上根据指南的推荐序贯使用雌孕激素进行治疗，予以芬吗通1～10（荷兰Abbott Biologicals B.V.国药准字H20150345，规格：雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装，2 mg+2 mg∶10 mg，28片），连续使用3个疗程。②患者基础资料和病史信息采集：患者入组后详细采集患者的个人基本信息包括：年龄，居住地，职业，教育水平，主诉，现病史，既往疾病史，家族疾病史（尤其注意采集乳腺癌家族疾病史），月经史，婚育史，基本的生命体征如身高、体质量、体质量指数等及各种辅助检查结果。③研究指标的检测：所有患者在入组时晨起通过空腹肘静脉穿刺采外周静脉血，采血后高速离心10 min，采用化学发光免疫分析法进行E2、FSH、LH等激素的检验，入组治疗前行乳腺彩超检查明确乳腺良性增生性疾病类型、乳腺增生状态。乳腺超声检查方法如下：嘱咐患者于月经结束后3～7 d进行检查，检查时嘱咐患者仰卧于检查床上，帮助患者充分暴露乳房及腋窝，对患者进行乳腺彩超检查，探头采用宽频电子线阵探头，检查参数设置为：中心频率10 MHz，最高频率18 MHz，探测深度5 cm。以乳头为中心放射状对乳房进行连续的横切面、纵切面检查。彩超主要观察情况包括乳腺结构、乳腺病变类型、乳腺病变部位、淋巴结情况。3组患者的乳腺彩超检查由同一位医院有5年以上资历的超声科医师进行，同时由2位至少有5年资历的超声科医师对检查结果进行复审，确保检查结果的准确性。并且由研究者对患者使用Kupperman评分量表进行评分。所有患者按照治疗方案规范治疗，疗程结束后来院随访检查E2、FSH、LH，并且进行Kupperman评分，同时询问患者不良反应的发生情况，以及进行乳腺彩超检查，嘱咐患者3～6个月内来院随访。
1.3 观察指标①治疗前后患者的围绝经期症状改良Kupperman评分[6]：根据量表对患者的13项临床症状进行评分，症状严重程度重为3分，中度为2分，轻度为1分，无症状为0分；
13个症状依次评估，分数叠加为患者的改良Kupperman评分总分，分数越高说明患者围绝经期症状越严重。②不良反应发生率：患者治疗后随访过程中根据患者自述判断是否发生乳房胀痛、阴道流血、消化道症状等不良反应，以上不良反应中患者出现一种则视为有不良反应发生，不良反应发生率=不良反应人数/该组总人数。③乳腺增生情况评估：治疗前以及治疗完成后3～6月复查彩超检查乳腺良性增生进展情况，与治疗后随访时彩超结果相比，患者乳腺增生状况没有加重或者减轻视为乳腺增生控制良好。④FSH、LH、E2水平：治疗前，治疗后采外周静脉血进行激素水平的检查。
1.4 统计学方法使用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析。计量资料用(±s)表示，比较选择t检验；
计数资料用[ 例(%)]表示，组间比较选择χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。
2.1 各组治疗前后改良Kupperman评分治疗前三组患者改良Kupperman评分差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后的改良Kupperman评分雌孕激素组、单雌激素组明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。
表1 各组治疗前后改良Kupperman评分
2.2 各种不良反应发生率比较单雌激素组、雌孕激素组不良反应总发生率均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。
对照组乳房胀痛发生率较单雌激素组、雌孕激素组低，消化道症状发生率高，差异有统计学意义（P＜0.05）。其他症状发生率三组差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。
表2 各组不良反应发生率比较[ 例(%)]
2.3 各组治疗前后血清激素水平比较治疗前各组血清性激素水平差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后单雌激素组，雌孕激素组患者血清性激素水平与对照组相比，E2明显升高，FSH，LH明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。
表3 各组治疗前后血清激素水平比较
2.4 乳腺良性增生情况在1年的随访中3组患者乳腺增生情况控制良好，未出现病情严重恶化以致需要停止使用药物的情况。
围绝经期卵巢的性激素分泌功能明显降低，体内的雌激素以及孕激素都将处于较低的水平。雌激素参与体内的多种代谢的多个环节，当雌激素水平降低时，患者将出现相应的临床表现，如潮热盗汗等血管舒缩功能异常症状、萎缩性尿道炎、阴道炎等泌尿生殖道萎缩症状。同时，由于雌激素对女性的脂质代谢以及神经细胞都具有保护作用，当这种保护作用降低时女性的动脉粥样硬化性疾病、神经退行性疾病的发病风险会有所升高，同时围绝经期的改变也会对患者的生活、工作等产生影响，患者发生心理疾病的风险提高[7]。随着人口老龄化加重，越来越多女性正在或将要经历围绝经期，因此如何缓解围绝经期综合征、如何维持围绝经期女性的生活质量也越来越受关注。虽然乳腺癌的病因尚未完全明确，但是目前的研究表明，遗传因素、乳腺良性疾病既往病史、影响雌孕激素的因素（如初潮年龄早、月经周期短、绝经年龄晚、终生未育等）都是乳腺癌的危险因素，并且目前抗雌孕激素治疗也成为了乳腺癌患者的一线治疗[4]。因此，部分研究者认为对于围绝经期良性乳腺增生患者使用激素补充治疗可能会增加乳腺癌的发病率，但是根据目前发表的临床论文，使用HRT是否会增加乳腺癌发病概率目前尚无定论，所以对于有乳腺增生性疾病的围绝经期患者是否应该使用HRT都颇 具争议。
本研究目的是探讨激素补充治疗围绝经期女性乳腺良性增生性疾病的有效性和安全性。本研究分为对照组、单雌激素组、雌孕激素组3组进行研究，研究结果表明与治疗前相比三组患者在治疗后改良Kupperman评分均有明显降低，但单雌激素组、雌孕激素组比对照组的评分降低更明显，同时评分有高到低排序依次为对照组、雌孕激素组、单雌激素组，表明激素补充治疗可以明显缓解围绝经期综合征的临床表现，同时单用雌激素进行补充治疗的效果要优于雌孕激素序贯治疗。并且治疗后血清激素水平单雌激素组，雌孕激素组比对照组的E2降低，FSH、LH升高的效果更明显，但是单雌激素组与雌孕激素组患者差异无统计学意义，表明激素补充治疗能够有效补充雌孕激素，能够有效缓解围绝经期卵巢功能衰退引起的雌孕激素分泌减少，同时雌激素补充效果与雌孕激素补充效果不具有明显差异，单用雌激素可达到与雌孕激素序贯使用相似的激素补充效果。不良反应发生率对照组乳房胀痛发生率较单雌激素组，雌孕激素组低，消化道症状发生率高，其他差异无统计学意义，表明激素补充治疗存在增加乳腺增生性疾病的乳房胀痛等临床表现的风险，但是对患者的消化道可起到一定的保护作用。而且随访显示患者在激素补充治疗时乳房良性增生控制良好，表明激素补充治疗安全性尚可。经过国内外研究已经有多种缓解症状的手段，目前主要以补充雌激素为主流，包括生活指导、激素补充治疗、心理指导等。激素补充治疗的研究逐年深入也逐渐形成了治疗指南[8-10]。但是乳腺作为雌孕激素的靶器官之一，不合理的雌孕激素分泌或者雌孕激素药物的使用可能会导致乳腺小叶结构紊乱、增生异常，甚至可以导致乳腺癌的发生[11]。乳腺良性增生性疾病可以出现不同程度的腺管结构紊乱、腺泡上皮增生，从而影响乳腺的正常结构，研究表明乳腺良性增生疾病与雌孕激素比例失调具有相关性，外源性补充雌激素或孕激素会影响体内的雌孕激素水平及雌孕激素比例，理论上会对乳腺良性增生性疾病产生影响，不利于乳腺良性增生的控制甚至可能会增加乳腺良性增生恶化的可能[12]。但是目前临床研究的结果尚无统一的结论，部分研究结果显示激素补充治疗可以使乳腺不典型增生患者发生乳腺癌的风险明显增加，而非不典型增生性乳腺良性增生性疾病患者发生乳腺癌的风险差异无统计学意义，部分研究显示单用雌激素的乳腺良性增生性疾病患者与不使用雌激素治疗的患者相比乳腺癌发生率差异无统计学意义[13]，也有部分研究结果显示单用孕激素治疗的乳腺良性增生性疾病患者的乳腺癌发生率明显增高。围绝经期激素补充治疗虽然能有效缓解症状，但是对于乳腺良性增生疾病的患者使用激素补充治疗是否会对乳腺产生不良影响，乳腺癌发生率是否会增加尚无定论[14]。目前各个研究得到结果不一致的原因可能与激素补充治疗方案不同有关，单用雌激素、单用孕激素、雌孕激素序贯使用研究结果不尽相同，也可能与乳腺增生评估方式不同有关[15]。所以对患有乳腺良性增生的围绝经期患者是否应该使用激素补充治疗，应该使用什么治疗方案仍有很大的研究空间。
本研究样本量不足，并且没有区别治疗剂量，无法探讨不同剂量激素补充治疗对乳腺良性增生性疾病的影响，同时本研究采用的评价指标相对简单，无法准确评估激素补充治疗对乳腺良性增生形态学方面的影响，本研究研究时间短，未对患者的乳腺癌发生情况进行采集，无法评估激素补充治疗是否会增加乳腺良性增生性疾病恶化成乳腺癌的概率，并且本研究没有纳入乳腺非典型增生的患者，无法明确激素补充治疗对不同病理类型的乳腺增生的影响。因此，若想获得不同剂量、不同方案的激素补充治疗对围绝经期女性的乳腺良性增生疾病的症状、形态学、不同病理类型乳腺增生性疾病以及恶化为乳腺癌的具体影响，仍需进一步扩大样本量增加研究时间并且更全面地评估乳腺良性增生情况。
综上所述，激素补充治疗可有效缓解围绝经期综合征，对围绝经期患者有很大临床应用价值，雌激素单独使用的效果不亚于雌孕激素序贯使用的效果，并且激素补充治疗对乳腺良性增生并无明显的不良影响，安全性尚可，因此乳腺良性增生不能作为激素补充治疗的绝对禁忌证。
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