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蒋帅 孙美蓉 孙波 张西安 刘展会 侯鹏飞
1西安市第九医院神经外科（西安 710054）；
2西安市中心医院妇产科（西安 710004）
高血压性脑出血（hypertensive cerebral hemorrhage，HICH）是一种常见的神经系统危险疾病，其发病原因是长时间高血压导致脑血管强度减弱，形成微小动脉瘤，当患者情绪出现较大波动或剧烈运动时会导致血压急剧升高，进而引发脑血管破裂，具有发病急、发展迅速、病死率高、致残率高等特点，在全部类型的脑出血中占比约70%［1-5］。HICH目前最常用的治疗方法为开颅手术，但术后继发癫痫（epilepsy，EP）是干扰患者预后的严重并发症之一［6-7］。有研究［8］指出，EP对患者身体和心理均有严重影响。既往相关研究多注重于HICH患者术后的临床疗效或分析接受外科手术治疗患者术后并发症的影响因素，关于术后行持续腰大池外引流继发EP的系统性报道较为鲜见。因此，本研究旨在探讨HICH患者术后继发EP的危险因素，为其防治提供一定参考。
1.1 研究对象 回顾性选取2018年10月至2021年1月期间于我院治疗的356例HICH患者为研究对象，设为训练集，其中男238例，女118例，年龄38～73岁，平均（58.41±11.62）岁。根据是否继发EP分为发生组（52例）和未发生组（304例）。356例HICH患者中EP发作52例，其中部分发作36例（69.23%），全身强制阵挛性发作12例（23.08%），EP持续状态4例（7.69%）；
早期EP（术后14 d内［9］）29例（55.77%），晚期EP（术后14d后）23例（44.23%）。按照相同标准选取2021年2-12月的95例HICH患者设为验证集，行外部验证。本研究经本院伦理委员会审批通过。
1.2 纳排标准 纳入标准：（1）存在原发性高血压史且经相关检查确诊为脑出血，并于本院接受开颅血肿清除术者；
（2）首次发病；
（3）发病时间≤72 h；
（4）临床资料完整；
（5）所有患者签署知情同意书。排除标准：（1）精神障碍者；
（2）合并脏器功能严重障碍者；
（3）凝血功能障碍者；
（4）近期有脑部手术者；
（5）缺少资料者。
1.3 观察指标 基本资料：年龄、性别、高血压病程、吸烟史、饮酒史、糖尿病史、血肿体积、脑积水、引流管污染、脑出血部位、术后再出血情况等；
术前实验室指标及评分：术前格拉斯哥昏迷评分、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、血尿酸（uric acid，UA）、C-反应蛋白（C reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、血红蛋白、白蛋白。
1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，计量资料采用（±s）表示，组间比较采用t检验；
计数资料用例（%）表示，组间比较用χ2检验。采用LASSO回归、多因素logistic回归筛选非零系数的预测因素及危险因素，并依此构建EP发生风险列线图预测模型。采用受试者工作特征曲线（ROC）和校准曲线评价模型的区分度、准确度。P＜0.05表示差异有统计学意义。
2.1 两组患者临床资料比较 比较两组患者的临床资料，结果显示，发生组患者在高血压病程、血肿体积、脑积水、引流管污染、术后再出血、UA、CRP、TNF-α、IL-6、NSE方面均高于未发生组（P ＜0.05）；
两组患者在年龄、性别、脑出血部位、白蛋白等方面差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。
表1 术后继发EP的单因素分析Tab.1 Univariate analysis of postoperative secondary EP 例（%）
2.2 预测因素筛选 基于356例HICH继发EP患者的临床资料进行LASSO回归分析，筛选出10个系数不为零的预测因素，包括高血压病程、血肿体积、脑积水、引流管污染、术后再出血、UA、CRP、TNF-α、IL-6和NSE，见图1。
图1 LASSO回归分析法筛选预测因素图Fig.1 Screening predictors by LASSO regression analysis
2.3 多因素logistic回归分析继发EP的影响因素
以是否继发EP为因变量，以两组患者临床指标有统计学差异的因素作为自变量纳入多因素logistic回归分析。各变量赋值情况见表2，其中连续型变量转化为二分类变量进行赋值，二分类变量以0或1进行赋值。分析结果显示，高血压病程、血肿体积、引流管污染、术后再出血、TNF-α、IL-6、NSE是HICH患者术后行持续腰大池外引流继发EP的独立危险因素（P＜0.05），见表3。
表2 多因素logistic回归分析变量赋值表Tab.2 Description of variable assignment in multivariate logistic regression analysis
表3 术后继发EP多因素logistic回归分析Tab.3 Multivariate logistic regression analysis of postoperative secondary EP
2.4 列线图预测模型的构建 根据多因素logistic回归分析结果构建HICH术后继发EP的风险列线图预测模型，见图2。高血压病程赋分37、血肿体积赋分17、引流管污染赋分25、术后再出血赋分31、TNF-α水平赋分47、IL-6水平赋分45、NSE水平赋分57，总分259。
图2 术后继发EP风险列线图预测模型Fig.2 Risk nomogram prediction model of postoperative secondary EP
2.5 模型效能评价 采用Bootstrap法对列线图模型进行内部验证，外部验证通过验证集验证，结果见表4和图3所示，列线图模型区分能力较好，两集的校正曲线均与理想曲线拟合反映良好，说明该模型能够较为准确地预测EP发生率。
图3 模型校准曲线验证图Fig.3 Model calibration curve verification diagram
表4 外部验证ROC曲线数据Tab.4 ROC data of external verification
HICH是一种常见的老年脑血管突发性疾病，严重危及患者的身体健康［10］。患者术后行持续腰大池外引流可以有效减少脑积水和颅内感染的发生率［11］。EP是HICH患者常见并发症，持续频繁的EP可能导致严重的认知损伤，甚至会危及患者生命安全［12-13］。目前关于HICH患者继发EP的原因主要包括［14］：有创手术破坏了脑部结构；
神经元的电生理学特点因自身坏死的脑细胞产生的自由基而遭到变化；
脑细胞缺血缺氧导致神经元坏死。本研究探讨了HICH患者术后行持续腰大池外引流继发EP的独立影响因素，以期为临床改善术后EP发生率提供理论依据。
本研究中，356例纳入研究患者中有52例患者发生EP，占比14.61%，与国内外部分研究［15-16］相似。结果显示，高血压病程、血肿体积、引流管污染、术后再出血、TNF-α、IL-6、NSE是HICH患者术后行持续腰大池外引流继发EP的独立危险因素。
研究［17］显示，高血压是迟发性EP的预测因子，同时，高血压促进脑血管疾病，继而易诱发EP。已有研究［18］证实，血肿量越大，脑小血管病发病率越高，病变过程中会挤压供血动脉，极易导致发生EP。且血肿的形成会周压迫围组织，造成局部组织缺氧，可导致神经元坏死、水肿，继而诱发患者EP［19］。HICH患者术后，因免疫力下降易发生颅脑感染，继而诱发EP［20］。长期血小板活跃易造成血小板聚集，而脑部动脉结构相比其他部位更加薄弱细小，当血压瞬间急剧升高时，动脉壁破裂导致颅内病变［21］。术后再出血会再次损伤脑组织细胞，导致机体神经元障碍，增加EP发作风险，且皮层出血影响最大［22-23］。TNF-α是一种炎性细胞因子，其作用是减弱抑制性突触后电位活动，升高程度与脑损伤程度关系密切，在血肿组织周围高度表达，导致血肿内及周围神经细胞凋亡，诱发EP发作。IL-6属免疫及神经网络调节分子。有研究明确指出［24］，IL-6水平升高程度可反应患者EP发作严重程度。NSE是反应脑组织及神经元受损程度的客观指标，当神经元受损或坏死时，NSE可通过血脑屏障，导致血清中NSE升高，临床应警惕神经功能受损，尽可能减少患者脑损伤［25］。验证结果显示，训练集和验证集的C-index分别为0.880（95%CI：0.833 ～ 0.921）、0.870（95%CI：0.825～ 0.922），ROC曲线下面积（AUC）分别为0.884（95%CI：0.828 ～ 0.941）、0.869（95%CI：0.790 ～ 0.915），两集校准曲线与理想曲线较为贴近。
综上所述，本研究确定了HICH患者术后行持续腰大池外引流继发EP的独立预测因素：高血压病程、血肿体积、引流管污染、术后再出血、TNF-α、IL-6、NSE，列线图模型的区分度、准确度良好。本研究样本量较小，尚需外部数据验证其适用性，并开展多中心研究对本研究结论加以证实。
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