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刘园园 匡新宇 康郁林 孙利文 胡玉杰 黄文彦
1.上海市儿童医院 上海交通大学医学院附属儿童医院肾脏风湿科（上海 200062）；
2.上海市第一人民医院上海交通大学医学院附属第一人民医院儿内科（上海 201620）
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种严重的、可引起多脏器受累的自身免疫性疾病，可累及消化系统，病因包括狼疮肠系膜血管炎（lupus mesenteric vasculitis，LMV）、蛋白丢失性肠病、急性胰腺炎、非结石性胆囊炎等。LMV在SLE患者中的发生率为0.2%～9.7%[1-2]，是导致儿童SLE急性腹痛的最常见原因[3]，但多数LMV是在诊断SLE后数月或数年发生，以LMV起病的患儿极其罕见，故易误诊而导致肠穿孔，甚至死亡。本文回顾性分析1例以LMV起病的儿童SLE病例资料，并进行相关文献复习。
患儿，男，13岁，体重79 kg，汉族，因腹痛、呕吐2 天于2021 年6 月23 日收入上海市儿童医院。入院前2 天患儿出现腹痛，为脐周阵发性痛，伴呕吐，为非喷射性，呕吐物为胆汁样黄绿色液体，无发热、皮疹、关节肿痛等；
当地医院查血常规血小板41×109/L，腹部超声示右上腹局部肠壁水肿、增厚，考虑“急性阑尾炎可能，血小板减少”收入院，予禁食、补液、抑酸、抗感染等处理，患儿腹痛、呕吐无好转，完善腹部CT 示肠系膜上静脉栓塞？小肠肠管坏死？转至我院。患儿5年前当地医院诊断“血小板减少”，治疗后血小板正常（具体不详）。个人史及家族史无殊。
入院体检：神清，精神可，全身无皮疹、出血点、瘀斑，无水肿，无口腔溃疡。浅表淋巴结无肿大。全腹稍胀，未及胃肠型、蠕动波，轻微肌紧张，未及包块，剑突下、上腹部及脐周可及压痛，无反跳痛，肝脾肋下未及。移动性浊音阴性，肠鸣音弱。
入院实验室检查：血常规血小板30×109/L，白细胞11.23×109/L，血红蛋白194 g/L，C反应蛋白14 mg/L；
尿常规中蛋白2+，红细胞0，白细胞0；
24 小时尿蛋白定量1.18 g（14.9 mg/kg）；
血沉4 mm/h；
凝血功能中D-二聚体24.15 mg/L，纤维蛋白原降解产物61.8 mg/L，凝血酶时间15.7 s，活化部分凝血活酶时间19.2 s；
血尿淀粉酶、脂肪酶正常；
电解质正常；
肝、肾、甲状腺功能正常；
自身抗体中抗核抗体（ANA）1:320 阳性，抗ds-DNA、RNP、Smith、SSA、SSB 抗体均阴性，抗心磷脂抗体Ig M 阳性；
Coomb"s 试验弱阳性；
IgG 16.6 g/L，IgA 3.39 g/L，IgM 1.08 g/L，IgE 120 IU/mL；
补体CH 508.85 U/mL，C30.61 g/L，C40.03 g/L。腹部CT示小肠肠壁明显增厚、水肿（靶征），腹腔积液，考虑炎性病变伴小肠梗阻（图1）；
胸部CT 示两侧胸腔积液。骨髓穿刺排除血液系统疾病。患儿部分检验结果见表1。
表1 患儿部分检验结果
图1 患儿腹部CT 表现（箭头表示靶征）
因患儿症状、体征及检查结果符合肠梗阻，入院当天行急诊腹腔镜探查术。术中见大量腹腔积液（病理报告为炎性改变，未见恶性细胞），小肠明显充血扩张，未见血栓及坏死肠段，予吸净积液、腹腔引流。术后转PICU，予静脉甲基泼尼松龙（40 mg，q12h）、丙种球蛋白（30 g/d×3 d）、白蛋白、低分子肝素、冰冻血浆及抗感染等综合治疗，患儿腹痛仍有间断发作。因患儿以急性腹痛起病，伴持续血小板降低、蛋白尿、浆膜腔积液，ANA 1:320 阳性，腹部CT 典型靶征改变，排除肿瘤、感染、血栓性微血管病等，根据2019年欧洲风湿病联盟和美国风湿病学会（EULAR-ACR）SLE 评分为19 分（血小板减少4分、胸腔积液5分、蛋白尿4分、抗磷脂抗体2分、C3和C4降低4分），明确诊断SLE、LMV。予血浆置换1次，病情稳定后转入肾脏风湿科。予静脉甲基泼尼松龙60 mg联合口服羟氯喹300 mg（7.3-7.26）治疗，患儿腹痛消失，但出现血小板进行性下降，SLE疾病活动指数（SLEDAI）2000评分11分（胸腔积液4分、蛋白尿4 分、低补体2 分、血小板减少1 分），考虑疾病中度活动，先后予静脉环孢素200 mg（7.8-7.19）、甲基泼尼松龙250 mg（7.9-7.11）冲击治疗，血小板仍下降；
7.15予利妥昔单抗500 mg治疗，血小板逐渐上升。SLEDAI 2000 评分降至5 分（低补体2 分、口腔溃疡2 分、血小板减少1 分），7.20 改口服环孢素75 mg，q12h，7.26改口服泼尼松60 mg，并予贝利尤单抗600 mg巩固治疗。患儿病情好转出院。患儿用药及血小板变化见图2。
图2 患儿用药和血小板变化
出院后患儿继续每日口服泼尼松60 mg、羟氯喹300 mg、环孢素75 mg q12h，无不适。2021.8.9患儿于我院行第2次贝利尤单抗治疗，复查血小板正常，C40.09 g/L，ANA 1:100阳性，SLEDAI 2000评分2分（低补体）。之后患儿规律行贝利尤单抗治疗，未有LMV复发。至2022.7.25患儿行第15次贝利尤单抗治疗，此时每日口服泼尼松5 mg、羟氯喹300 mg，环孢素25 mg Q12h，SLEDAI 2000评分0分，无腹痛及其他不适。患儿诊疗及随访时间轴见表2。
表2 患儿诊疗及随访时间轴
以“系统性红斑狼疮”、“狼疮肠系膜血管炎”、“狼疮肠炎”、“儿童”为检索词检索万方数据库、中国维普数据库和中国知网，以lupus enteritis OR lupus mesenteric vasculitis AND children OR pediatric为检索词检索PubMed 数据库，时间为建库至2021年7 月31 日。结果共检索到中文文献1 篇、以LMV为首发表现的英文病例报告6 篇[4-9]。共纳入患儿10 例，年龄在9～15 岁，均为女孩，症状主要为腹痛、呕吐。9 例患儿行腹部CT 检查，5 例行胃肠道内镜检查。1 例患儿活检病理明确为血管炎，4 例泌尿系超声发现肾盂、输尿管扩张。合并肾脏受累6例，合并血液系统受累6 例，中枢神经系统受累2例。所有患儿ANA ≥1:320 阳性，C 3 均下降，C 4下降9 例，抗ds-DNA 抗体阳性8 例，抗SSA 抗体阳性6 例，抗SSB 抗体阳性5 例，抗心磷脂抗体阳性1 例。予甲基泼尼松龙冲击治疗6 例，予环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）冲击治疗7例，加用吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）1例。患儿出院后均长期口服糖皮质激素治疗。随访过程中，4例复发，其中2 例予利妥昔单抗治疗好转，1 例行甲基泼尼松龙、CTX 双冲击治疗好转，另1 例CTX 冲击治疗5次后未再复发。所有患儿预后良好。患儿具体临床资料见表3。
表3 文献中患儿的临床资料
目前认为LMV 的发病机制主要是补体系统激活和免疫复合物沉积导致肠道血管炎和血栓形成，从而引起肠道局部或弥漫性损伤。LMV最易累及肠系膜上动脉，常见肠道损伤部位依次为空肠、回肠、结肠和十二指肠；
女性多发，有报道男女患病比例为1:14[10]，本文统计的11例患儿中，只有本院收治的病例为男性患儿。
LMV 的临床表现从轻度腹痛、呕吐、腹泻到严重腹痛、消化道出血甚至肠穿孔不等。本文中11 例患儿主要表现为腹痛、呕吐，少数出现腹泻（3 例）、发热（2例）、便血（1例）、眼睑水肿等症状（1例），无患儿发生肠穿孔。LMV 患者临床表现并无特异性，因此确诊依赖实验室检查。
目前认为腹部CT的典型表现可作为LMV的诊断依据[11]，包括肠壁水肿增厚、肠管扩张（靶征）、肠系膜血管充血（梳状征）、肠系膜脂肪明显衰减等，其中靶征被认作肠道小血管炎的特异性征象，而梳状征则反映血管炎活跃[12]。本文11例患儿中10例完善了腹部CT检查，均有典型征象（9例靶征，6例梳状征，1例肠系膜脂肪衰减）。因此对于怀疑LMV患者，建议行腹部CT协助诊断。内镜活检虽是诊断LMV的金标准，但受取材限制阳性率低，本文5例患儿完善内镜检查，只有1例病理明确为血管炎，且该检查为有创操作，不作为首选。成人研究显示，在SLE患者中泌尿系超声显示肾盂、输尿管扩张等泌尿系统受累是LMV的独立危险因素[13-14]。本文病例中有4例泌尿系统超声发现肾盂、输尿管扩张等异常改变，这也许提示，对于腹痛患儿合并新发的肾盂、输尿管扩张时应高度警惕LMV。LMV作为SLE的并发症之一，若为首发起病，血液免疫学指标对其诊断有重要意义。成人研究发现，与非LMV-SLE患者相比，LMV患者的ANA、抗ds-DNA抗体阳性率并无差异，但抗SSA 抗体阳性率稍高，可能对诊断有一定的特异性[13]。多项研究发现LMV患者补体C3、C4持续降低[15-17]，但补体下降是SLE本身疾病活动或是LMV引起尚不明确。本文11例患儿ANA均大于1:320，C3均下降，10例C4下降，8例抗ds-DNA抗体阳性，6例抗SSA抗体阳性，与文献报道基本一致。
LMV患者易合并其他系统受累，我国一项成人研究显示，LMV患者最常合并肾脏受累，其次是血液系统，较少合并中枢神经系统受累[15]。本文11例患儿与成人研究结果相似，7例合并肾脏受累，主要表现为蛋白尿；
7例合并血液系统受累，主要表现为白细胞下降、轻至中度贫血，只有本院这例患儿表现为持续血小板降低，考虑与患儿存在血小板特异性抗体有关；
2例合并中枢神经系统受累。另有研究发现LMV可导致凝血功能异常，D-二聚体升高是LMV的独立危险因素[13,18]，本院收治的这例患儿D-二聚体明显升高，最高达30.28 mg/L，与文献报道相符。
糖皮质激素仍是目前治疗LMV的一线药物，有研究认为大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗，可以有效减轻病情，降低并发症[3]。对于使用糖皮质激素治疗效果欠佳或合并多脏器损害的患者，可以加用免疫抑制剂，如CTX、MMF或环孢素等。研究发现，与成人相比，儿童LMV患者免疫抑制剂使用频率更高[3]。本文11 例患儿中7 例予甲基泼尼松龙冲击治疗，9例使用免疫抑制剂治疗（7 例CTX，1 例MMF，1 例环孢素）。研究认为利妥昔单抗对SLE 患者的血小板下降疗效较好[19]，本院这例患儿在环孢素和甲基泼尼松龙冲击后仍不能改变血小板下降趋势，在使用利妥昔单抗后患儿血小板持续上升。LMV 容易复发，成人LMV 复发率高达25%～33%[10,16]，儿童LMV复发率比成人更高[3]，肠壁厚度超过8～9 mm和发病初期CH50明显降低可能是LMV复发的高危因素[17,20-21]。有研究认为CTX冲击及利妥昔单抗治疗对复发患者效果好[6]。在本文患者随访中有4 例复发，经CTX 冲击或利妥昔单抗治疗后未再复发，支持这一观点。此外，贝利尤单抗在儿童SLE 患者中的有效性和安全性已经在贝利尤单抗联合标准治疗的儿童狼疮试验研究中得以证实[22]。国内也有研究显示，贝利尤单抗联合标准方案治疗SLE 时，能减少激素和传统免疫抑制药物的用量，更容易达到低疾病活动和临床缓解状态，有利于达标治疗[23]，但具体用药指征尚无统一规范。本例患儿作为文中唯一使用贝利尤单抗治疗的儿童，未见药物不良反应，经治疗后患儿SLEDAI 2000评分维持在0～2分，且泼尼松和环孢素的减量过程非常顺利。对于LMV患者是否需要采取手术治疗目前尚有争议。本例患儿因“肠梗阻”行腹腔镜探查术，但术后容易增加感染风险并在后续内科治疗中加大治疗难度，故建议谨慎手术。有学者认为如果怀疑肠穿孔或坏死的患者，应尽早行腹腔镜或开腹手术[10]。现有研究报道，成人LMV患者预后较差，2%～7%患者出现肠穿孔，13.4%导致死亡[10,24]，但本文11例患儿均预后良好。
综上，以LMV为SLE患者首发表现起病的情况极为罕见，因此容易误诊而导致肠穿孔、腹膜炎，甚至死亡，故尽早确诊尤为重要。对腹痛起病合并有泌尿系统（蛋白尿或肾盂、输尿管扩张）、血液系统异常（白细胞下降、贫血或血小板下降）的患者，应警惕LMV，可行腹部CT、自身抗体、补体等检查进一步明确。糖皮质激素可以有效缓解LMV患者病情，但该病易复发，CTX冲击及利妥昔单抗治疗可能对复发患者有较好疗效。以上数据多数来源于病例报告或小样本病例回顾总结，目前尚缺乏多中心、大样本临床研究，希望今后有更多高水平循证医学证据用于指导LMV的诊治。
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