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杨康宁，李春秀，郭 航 综述 马亚群 审校
认知是机体认识和获取知识的智能加工过程，涉及学习、记忆、语言、思维、精神、情感等一系列随意、心理和社会行为。2018年，各国麻醉学及神经学专家组将术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction, POCD)更名为围手术期神经认知障碍(perioperative neurocognitive dysfunction, PND)。PND包括POCD，POCD是指与认知、精神和行为障碍相关的一系列功能障碍，主要表现是记忆和信息处理能力的下降，也包括小儿麻醉术后常见的疲劳和嗜睡。据研究报道，POCD主要与麻醉或手术引起的中枢神经系统炎症有关[1]，麻醉和手术增加了大脑中白细胞介素(Interleukin，IL)-1β和白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)的浓度，导致神经细胞凋亡、肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor，TNF-α)的释放[2]和术中小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元的激活，从而导致POCD[3]。POCD不但降低了患儿的生活质量，增加了医疗费用负担，也增加了很多未知的风险，尤其对于儿童来说有可能造成远期的学习、记忆和认知障碍等。目前已有大量的基础和临床研究针对POCD发病机制的预防和治疗措施，本文针对这些保护性措施展开综述。
1.1 白藜芦醇 白藜芦醇是一种富含天然多酚的非黄酮类化合物，具有抗癌、抗氧化特性，细胞保护以及抗炎作用，还具有抗脂、抗衰老、抗细菌、抗病毒和神经保护作用。有研究发现,白藜芦醇在抑制氧化应激方面起着主导作用[4]。在新生大鼠谷氨酸引起的皮质损伤中,白藜芦醇通过控制具有抗氧化和抗凋亡功能的各种蛋白质的表达,发挥神经保护作用[5]。
Tang等[6]采用对新生小鼠每天进行3%七氟醚麻醉2 h，麻醉前腹腔注射白藜芦醇约100 mg/kg连续6 d的方法，结果发现七氟醚暴露后小鼠IL-6和TNF-α水平明显升高，可显著抑制Sirtuin 1(SIRT1)的表达，激活海马小胶质细胞。然而，在白藜芦醇预处理之后，改善了七氟醚诱导的SIRT1抑制和小胶质细胞激活，逆转了七氟醚诱导的M1/M2小胶质细胞比例失衡，降低了暴露七氟醚的小鼠认知功能损害程度[6]。
1.2 木犀草素 木犀草素是一种黄酮类化合物，具有抗氧化、抗炎、抗癌、神经保护和心脏保护作用，通过减轻氧化应激、神经炎症、胶质细胞活化和诱导神经生长潜能来保护多巴胺能神经元[7]。
研究表明，木犀草素可减轻七氟醚诱导的小鼠海马神经细胞凋亡，降低凋亡细胞数量，下调细胞调亡蛋白酶caspase-3和PRAP的裂解水平，降低caspase-3的失活[8]。此外，木犀草素还显著降低了炎症因子(IL-1β、IL-18和TNF-α)的蛋白表达，抑制NF-кB/NLRP3通路(NF-кB、NLRP3、ASC和caspase-1)，和NF-кB的活性，减轻了海马的氧化应激和炎症反应，最终缓解了小鼠空间学习记忆障碍。因此，该作者提出木犀草素对七氟醚诱导的空间学习和记忆损伤的衰减与海马神经元凋亡、炎症和氧化应激的早期抑制有关，木犀草素可能是治疗七氟醚麻醉所致神经行为障碍的潜在药物。
2.1 异丙酚 异丙酚是目前临床上最常用的静脉麻醉药物。异丙酚可以通过调节铁代谢降低铁过载，来抑制氧化应激和炎症反应，避免神经元的损伤[9]。临床研究发现，与七氟醚相比，异丙酚对炎症反应有较强的抑制作用，可显著降低血清炎症因子(IL-6和IL-1β)水平[10]。Zhang等[11]的研究也表明，异丙酚诱导的麻醉能显著降低患者术中炎症反应，明显抑制炎症因子的释放，减少中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的浸润。
2.2 右美托咪定 右美托咪定是一种高选择性的α2受体激动剂，具有良好的镇静、镇痛、抑制应激反应，稳定血流动力学的特点，可有效减少术前焦虑，促进麻醉的顺利诱导，并广泛应用于儿科手术。相关研究表明，右美托咪定可通过抑制新生鼠海马中糖原和酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)/折叠反应调节蛋白-2(collapsin response mediator protein-2，CRMP2)和基因依赖性激酶-5(gene dependentkinase-5，CDK5)/CRMP2 通路的激活来减少丙泊酚诱导的神经毒性和认知障碍[12]，同时通过降低神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)和IL-6水平来改善长期认知功能障碍和发挥抗炎作用[13]。Yang等[14]通过临床研究发现，与生理盐水对照组相比，围手术期右美托咪定可改善全麻手术患者术后的认知功能，降低POCD发生率和炎症水平，而且术后神经认知功能更好，且无明显或严重的不良反应。
3.1 氙气 氙气是一种无色、无嗅、无味的单原子气体，相对分子质量为131.3，是唯一在常压下具有麻醉性的稀有气体。氙气的血液/气体溶解度较低，从体内流入和冲洗的速度极快，因此，它比氧化亚氮更适合用于麻醉。为了降低麻醉诱导引起的发育性神经毒性，需减少高浓度神经毒性挥发性麻醉药暴露，氙气可能特别有效，而且氙气的麻醉特性和神经保护特性可以消除神经毒性[15]。Wilhelm等[16]研究发现氙气对谷氨酸和氧葡萄糖剥夺诱导的神经元细胞损伤具有保护作用。
一项基础实验表明，新生大鼠在全麻过程中给予氙气可以减少七氟醚暴露，减少生理障碍，减轻剂量依赖性的酸中毒，并在复合较高的氙气浓度(70%)时可以减少脑内细胞凋亡[17]。
3.2 氢气 氢气主要通过抑制海马核NF-κB激活和促炎细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α的释放，抑制海马神经炎症反应减轻七氟醚的神经毒性[18]。与单独吸入七氟烷相比，共同使用1.3%氢气显著降低神经元凋亡水平约40%，同时也减少了新生儿七氟烷暴露诱导的氧化应激[19]。氢气可以显著减少新生儿七氟烷暴露下引起的神经元凋亡和随后的认知功能障碍[18、19]。这项新研究提出联合使用氢气可能是一种新的治疗策略，以减轻发育中的大脑麻醉神经毒性，从而有利于接受全身麻醉和外科手术的儿童[18]。
4.1 多聚脱氧核苷酸(polydeoxyribonucleotide，PDRN) 研究发现，PDRN对POCD有良好的治疗作用，不仅可以促进受损细胞的快速抗炎作用，还可以提高脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表达[20]。研究中提到PDRN治疗可降低POCD条件下TNF-α、IL-1β和IL-6的表达，并显著提高环磷酸-3,5′-腺苷(cyclic adenosine-3,5′-monophosphate，cAMP)浓度和p-CREB/CREB比值。PDRN处理激活腺苷A2A受体，增加VEGF和BDNF的表达，不仅可以改善受损细胞，还可以提高POCD环境中的细胞活力，因此，PDRN可能为POCD的治疗提供新的方向[20]。
4.2 亲环素D(cyclophilin D，CypD) CypD是线粒体通透性过渡孔的调节因子。CypD基因敲除可以减轻七氟醚麻醉诱导的线粒体功能障碍、神经发育损伤和体内外认知障碍[21]。同时，该研究提出CypD可能是预防和治疗发育中的大脑麻醉神经毒性的潜在靶点，未来调节CypD水平可能是幼鼠和儿童麻醉、神经毒性和神经行为缺陷的靶向干预措施之一，但有待进一步研究验证[21]。
胰岛素可以调节神经元的增殖和分化，促进神经突触的生长，防止神经元凋亡，保护神经元免受氧化应激[22]，也可调节神经可塑性，并在记忆和认知功能中发挥重要作用[23]。Dai等[24]通过对新生小鼠(7～9日龄)反复暴露于七氟醚麻醉(每天3 h，持续3 d)导致的认知障碍观察，发现新生小鼠暴露在全身麻醉下可能会增加衰老过程中认知障碍的风险。该研究还发现鼻内注射胰岛素可以防止新生小鼠麻醉导致的神经细胞凋亡过度激活，突触后蛋白PSD-95降低，以及晚年直到老年的认知障碍[24]。这项研究支持了鼻腔注射胰岛素的预处理是一种简单有效的方法，提供的实验数据支持鼻腔注射胰岛素可预防新生儿麻醉引起的神经毒性和减小年龄相关性认知障碍的风险。
加速康复外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)，是采用一系列有循证医学证据的围手术期处理的优化措施，减少手术患者生理及心理的创伤应激，实现手术患者的快速康复。ERAS方案是不同类型大手术患者围手术期护理的一个方案，包括术前、术中和术后干预，目的是最小化手术相关的压力，促进体内平衡的更快恢复。术前措施主要包括术前宣教及评估、营养支持、不进行/选择性进行机械性肠道准备及禁食水时间的改变等；
术中措施主要包括预防性抗生素的使用、麻醉方案的选择、术中输液及循环系统管理、术中体温管理、尽量选择微创手术及不留置管道等；
术后措施主要包括术后多模式镇痛、术后恶心呕吐的防治、早期进食、早期下地活动等[25]。
临床研究表明，对于小儿全麻患者进行ERAS模式干预，相比对照组，ERAS模式患儿术前术后的情绪管理评分良好，术后哭闹、躁动的发生减少，证明了ERAS方案对于减少小儿全麻手术术后躁动是有效的[26]。但是目前ERAS在小儿的领域研究较少，ERAS方案对于小儿术后认知功能及相关炎症因子、应激反应的影响程度到底有多大，目前还不清楚，有待进一步研究。
由于临床研究的局限性，目前关于小儿全麻术后认知受损及干预药物的研究主要集中在基础实验上，研究结果提示，小儿全麻术后认知功能受损可以通过天然神经保护物质、保护性气体、神经保护因子等药物减少神经细胞受损、降低神经元炎症反应达到改善的目的。ERAS有益于减少患儿围手术期躁动，减轻炎症应激反应，减少住院时间等，但目前还没有一个具体完整的针对小儿的ERAS指南。尽管美国食品和药物管理局和美国儿科学会建议，3岁以下的儿童应避免手术和麻醉，但每年都有很多小儿因挽救生命而必须进行手术。因此，儿童POCD预防的未来方向应集中在高危患者的识别、早期识别和有效的治疗方式上，为儿童及其家庭提供安全有效的围手术期体验。
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