【www.zhangdahai.com--其他范文】
马键飞， 商冠宁
骨巨细胞瘤(giant cell tumor of bone，GCTB)是一种常见的原发交界性骨肿瘤，具有侵袭性、复发性和肺转移倾向，好发于20～40岁青中年[1]。单纯病灶刮除术术后复发率较高，广泛切除术虽可降低复发率，但对于肿瘤延伸到骨骺区域者，需要人工关节假体植入，而GCTB患者多为青中年，面临着频繁翻修的问题。此外，关节功能丧失等降低了患者生存质量。分子靶向药地舒单抗(Denosumab)可使GCTB患者术前降期，保留关节功能，在治疗中就起到了关键性的作用[2]。本文就地舒单抗在GCTB治疗中的临床应用现状与挑战进行综述。
GCTB溶骨是由单核梭形基质细胞表达的核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor-κB ligand ,RANKL)与多核破骨细胞样巨细胞过表达的核因子κB受体活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB,RANK)相互作用，激活RANKL/RANK/OPG信号通路，破骨细胞活性增强所致。特异性靶向RANKL的单克隆抗体即地舒单抗能与单核梭形基质细胞分泌的RANKL竞争性结合，抑制RANKL与破骨细胞、破骨细胞前体和多核破骨细胞样巨细胞表面的RANK结合，阻断RANK/RANKL/OPG信号通路传导。应用地舒单抗治疗GCTB后，RANKL几乎不表达，多核破骨细胞样巨细胞显著减少，单核梭形基质细胞减少且增殖速度减慢[1]。地舒单抗治疗后伴随着巨噬细胞样髓系细胞比例大幅度降低，T细胞比例明显上升，且CD8+T细胞程序性死亡受体-1(PD-1)、T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3(TIM-3)、CD69均呈高表达[3]。在梭形基质细胞减少区域，出现大量无增殖性的高密度编织骨组织。地舒单抗通过抑制多核破骨细胞样巨细胞活性，减少了溶骨发生，同时通过抑制单核梭形基质细胞的活性，减少单核巨噬细胞样细胞的募集和多核破骨细胞样巨细胞的形成，继而抑制多核破骨细胞样巨细胞的活性，增加新骨形成，延缓肿瘤进展。
GCTB多发于股骨远端和胫骨近端，亦可发生于四肢其他部位、骨盆、脊柱、肋骨、骶骨和下颌骨等。张润梓等[4]观察到GCTB患者应用地舒单抗前后影像学肿瘤最大径明显缩小，证明地舒单抗可明显使GCTB术前降期。Sambni等[5]分析了接受地舒单抗治疗的骨盆GCTB患者，约69%在影像学上表现出肿瘤范围缩小。Zhang等[6]对难治的脊柱GCTB患者术前规范应用地舒单抗，神经功能症状等得以改善，肿瘤体积缩小、密度增加，使手术简化并减少了术后局部复发可能。Matsunobu等[7]对第一肋骨GCTB患者，术前规范应用地舒单抗治疗后行切除术，手术成功且保留了锁骨，术后无功能丧失且未出现严重并发症及复发。Pogrel等[8]对下颌骨GCTB患者规范应用地舒单抗，所有病灶均在影像学上出现钙化，临床症状减轻，未见复发或肿瘤进展。
地舒单抗减少骨吸收和骨破坏，增加骨小梁和皮质骨的骨密度与骨强度，促进骨重建与骨壳形成，减小GCTB肿瘤体积、延缓GCTB进展以及预防骨相关事件(skeletal related events，SRE)。多项临床研究表明，地舒单抗可控制GCTB的进展、缓解疼痛和减少止痛剂的使用[2,9-10]，使一些不可手术GCTB患者治疗后降期[11-12]，部分患者经地舒单抗治疗后，溶骨完全消失，新的皮质骨形成，骨完整性恢复，病情完全控制免于手术[13-14]。而对于可手术者，术前应用地舒单抗可明确肿瘤边界，降低肿瘤分期[15-17]，最大限度地保留原生关节[9,14,18]。对复发者，地舒单抗同样有降期作用[18-19]。
需要特别注意的是，在临床应用地舒单抗治疗GCTB中，应当及时评价疗效。若发现影像学检查未表现好转迹象，疗效距离预期差异过大或者症状加重，甚至肿瘤进一步发展，需最先怀疑初始诊断是否准确，再次行病理学检查或其他辅助分子生物学检验以排除富于巨细胞的其他罕见骨肿瘤或者GCTB恶性进展等情况。
3.1 治疗后不良反应 地舒单抗治疗GCTB应注意监测药物相关并发症或不良反应以及长期应用的耐药性等问题[10,20]。地舒单抗治疗GCTB时，严重不良反应包括：背痛、四肢肌肉骨骼疼痛、下颌骨坏死、非典型股骨骨折、低钙血症、低磷血症等[21]。其他少见不良反应包括：膀胱炎、眩晕、失眠、疲乏、贫血、高胆固醇血症、腹痛、恶心、胀气、胃食管反流病、周围性水肿、上呼吸道感染、肺炎、咽炎、带状疱疹、心绞痛、心房颤动、脊柱骨关节炎、坐骨神经痛、周围神经病变、皮疹、瘙痒等[22]。Chawla等[23]在对应用地舒单抗的GCTB患者案例分析中报告了约26%的患者出现严重不良事件，其中较常见的为低磷血症、下颌骨坏死、肢体疼痛、贫血、背痛、非典型股骨骨折和高钙血症。
下颌骨坏死是地舒单抗最严重的不良反应之一[24]，除糖尿病、贫血、吸烟等相关因素外，其发生率随地舒单抗应用时间延长而增加[25]。其可能的发病机制有：①地舒单抗使破骨细胞凋亡增加，并抑制破骨细胞分化，成骨细胞生成减少，造成下颌骨的骨代谢异常[26]；
②地舒单抗应用后患者免疫力下降，口腔内局部细菌感染可能造成下颌骨坏死；
③地舒单抗在一定程度上抑制骨骼的毛细血管生长，造成下颌骨局部缺血坏死[27]；
④有双膦酸盐类或免疫抑制剂服用史的患者在口腔黏膜损伤后，伤口延迟愈合，可能造成局部组织坏死，进而继发感染。因此，在使用地舒单抗治疗前、中、后，需进行常规口腔检查，定期评估，保持良好的口腔卫生，尽可能避免侵入性牙科手术。若发生下颌骨坏死应立即停药。而下颌骨坏死痊愈后能否继续应用地舒单抗，临床仍有争议[28]。
低钙血症等电解质代谢失衡是地舒单抗另一常见不良反应。赵俊等[29]发现低钙血症最短出现在用药后4 d，最长为用药后4个月。约83%用药者首月内发生低钙血症，其中7%患者因疾病进展出现反复低钙血症，预后不佳。因此，应用地舒单抗前需纠正低钙血症，治疗过程中需严密监测电解质，特别是钙、磷、镁。适量补充钙、维生素D，同时关注肝、肾功能、心电图等，停药时复查血钙。
非典型股骨骨折常见于骨质疏松者[24,30]。非典型股骨骨折可能与地舒单抗治疗后出现的大腿、腹股沟区域疼痛或股骨应力反应有关[30]。需及时行影像学检查，积极治疗，治疗原则参照骨质疏松或转移癌治疗后非典型股骨骨折，立即停药并严格限制负重，必要时采取保守治疗或更为有效的髓内钉、钢板固定等手术治疗[31-32]。
3.2 治疗后复发 地舒单抗治疗GCTB疗效显著，但仍存在局部复发的问题。对GCTB患者术前应用地舒单抗治疗后，90%患者可进行关节保留手术，但术后局部复发率约为15%[9]。Rutkowski等[33]报道了约21%的GCTB患者应用地舒单抗治疗后术后局部复发，其中3%需行广泛切除术，18%行局部病灶刮除术。
地舒单抗治疗GCTB高复发率的主要原因有: ①地舒单抗并不完全抑制梭形基质细胞，而是显著抑制多核破骨细胞样巨细胞形成与分化[1]。破骨细胞与成骨细胞效应相互影响，当破骨细胞作用被抑制时单核梭形基质细胞成骨作用仍在持续，故在地舒单抗停药后基质细胞仍然在增殖，易致肿瘤复发。Lau等[34]研究表明,当地舒单抗与基质细胞膜上RANKL结合时并不会引发细胞内信号传导通路作用，证明其对基质细胞没有抑制作用。②地舒单抗治疗后肿瘤周边不规则成骨形成较厚的骨壳，肿瘤组织被新生骨组织替代，使得真实肿瘤边界难以辨别，不易将包裹在里边的或难以辨别边界的肿瘤细胞完全刮除[35]。Errani等[36]报告了地舒单抗联合病灶刮除术治疗的GCTB患者局部复发率为60%，而单独病灶刮除术治疗复发率仅为16%，与Perrin等[37]报道的复发率相似。为减少复发，术中应参考地舒单抗治疗前影像学结果以区分肿瘤真实边界、防止基质细胞残留，并借助苯酚或无水乙醇、高速磨钻、氩氦刀等，尽量彻底清除肿瘤。③值得关注的是，对地舒单抗治疗GCTB后免疫微环境的变化可进一步解释局部复发的原因。通常认为，细胞程序性死亡配体-1(PD-L1)可通过抑制T细胞功能来促进抗肿瘤免疫应答的逃避，信号调节蛋白α(SIRPα)也可调节肿瘤细胞逃避免疫吞噬以促进其生长。Toda等[38]运用免疫组化法分析发现经地舒单抗治疗的复发病灶相比于原发病灶或未经地舒单抗治疗的复发病灶， PD-L1和SIRPα表达显著增高，且PD-L1阳性病例的SIRPα较PD-L1阴性病例显著高表达，这与无复发生存期缩短和高Ki-67阳性率密切相关。GCTB细胞可能通过表达PD-L1和SIRPα逃避肿瘤免疫，未来对地舒单抗治疗后复发的GCTB患者使用PD-L1和SIRPα免疫抑制剂可能获得临床效益。
3.3 治疗后恶变 良性GCTB也有恶变风险。Palmerini等[39]回顾了包括美国梅奥诊所、意大利里佐利研究所在内的4个肿瘤中心的92例恶性GCTB病例，发现恶性GCTB的发病率为4%，其中原发的发病率为1.6%，继发的为2.4%。恶性GCTB比较罕见，常伴有疼痛和肿胀，预后差。影像学上常表现为典型的骨质破坏和软组织侵袭，且容易发生肺转移。诊断恶性GCTB应全面多次组织学取样以确保准确。对恶性GCTB患者需密切随访，尤其是同时接受了放疗的患者。
原发性恶性GCTB中，病灶区域与高级别肉瘤并存；
而在继发性恶性GCTB中，病灶常发生在以前治疗过的部位，病理报告往往为侵袭性Campanacci Ⅲ级GCTB。经地舒单抗治疗的GCTB组织学外观发生明显改变，与肉瘤形态学相似但缺乏浸润性生长。Sanchez-Pareja等[40]报道了1例尺骨远端GCTB患者，其在影像学和临床表现均提示肉瘤转化后，组织学表现为假性肉瘤变，因而较早停用了地舒单抗。Roitman等[41]也发现经地舒单抗治疗后GCTB组织学类似于未分化的多形性肉瘤。Wojcik等[42]选择经地舒单抗治疗后患者的标本进行组织学观察，并将其与GCTB中出现恶变的病例进行比较，发现早期病变巨细胞耗竭伴新骨沉积，类似于高级别骨肉瘤，但与新发高级别骨肉瘤或GCTB引起的恶性肿瘤不同；
经地舒单抗治疗后的GCTB标本表现出较少异型性、有丝分裂活性降低且缺乏浸润性生长的特征。长期地舒单抗治疗的患者肿瘤样本显示丰富的新骨形成，类似低级别骨肉瘤，无浸润性生长特征。
GCTB中约95%的梭形基质细胞组蛋白3突变，其中H3.3G34W、H3.3G34R和H3.3G34V的表达能力分别在92%、2%和6%，且即使在GCTB恶变后，仍然保持H3.3G34W阳性[43-44]。组蛋白3突变可能在一定程度刺激梭形基质细胞上RANKL与巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor, M-CSF)高表达，与GCTB肿瘤起始密切相关。但在其他巨细胞丰富的病变如骨肉瘤、成软骨细胞瘤、原发性动脉瘤样骨囊肿中，H3.3G34W、H3.3G34R、H3.3G34V均为阴性，这一结论可用于GCTB的鉴别诊断。而未分化的高度多形性肉瘤H3.3G34W呈阳性表达，提示原发性恶性GCTB有肉瘤样生长可能[44]。
地舒单抗减少RANKL表达，诱发GCTB恶性转化的可能机制为：①破骨细胞通过分泌转化生长因子-β1(TGF-β1)和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)等抑制基质细胞成骨分化，地舒单抗抑制破骨细胞以后，基质细胞的成骨能力增强，继而发生恶变；
②RANKL的表达在树突细胞生存以及免疫细胞等分化中起着重要作用，RANKL表达减少可能通过免疫抑制引起GCTB恶变；
③地舒单抗靶向作用于RANKL抑制核因子κB生物效应，从而激活分化较低的肿瘤表型，诱发恶变；
④地舒单抗阻断了RANK/RANKL/OPG信号通路传导，降低了通路下游的免疫抑制活性基因等如人信号素3A的抑制破骨细胞活动、促进骨形成作用，导致GCTB恶变。地舒单抗治疗GCTB的恶变风险不容忽视，需要进一步研究以验证地舒单抗在GCTB治疗中的可行性。
综上，相较单纯手术、放疗等传统治疗方式，临床应用地舒单抗在缓解患者疼痛、控制GCTB进展以及术前降期、保留关节功能等方面疗效显著，但与此同时也面临着不同程度的用药后不良反应、术后局部复发率升高和恶变风险仍旧存在的多种严峻挑战。关于地舒单抗应用具体时间、术后是否长期或终生使用、并发症得到有效控制后是否恢复使用以及地舒单抗联合手术治疗后确切复发或恶变机制，目前尚无定论。如何在使用地舒单抗达到理想治疗效果后，尽可能地减少不良反应以及避免GCTB复发和恶变，需要未来大量的实验数据和临床研究进一步探索。
猜你喜欢 梭形下颌骨骨细胞 肾脏黏液样管状和梭形细胞癌1例报道中国药学药品知识仓库(2022年8期)2022-05-09下颌管在下颌骨内解剖结构的锥形束CT测量昆明医科大学学报(2021年1期)2021-02-07人类独特的脑细胞电脑报(2021年49期)2021-01-06成骨细胞调节破骨细胞功能的机制及途径研究进展山东医药(2020年36期)2020-12-31大跨度空间钢结构铸钢件和梭形斜柱逆施工技术铁路技术创新(2020年5期)2020-02-25骨细胞在正畸牙移动骨重塑中作用的研究进展中国临床医学(2019年3期)2019-01-04食管梭形细胞癌的研究进展△癌症进展(2018年14期)2018-12-31骨细胞网络结构对骨形成和骨吸收的影响中国骨质疏松杂志(2016年1期)2016-01-29重建钛板修复下颌骨缺损术后32例失败的临床分析中国医疗美容(2015年1期)2015-07-12钛钢板内固定术治疗下颌骨折的临床应用中国医疗美容(2015年1期)2015-07-12本文来源：http://www.zhangdahai.com/shiyongfanwen/qitafanwen/2023/0727/631411.html
