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石丽云 王爱萍
昆明市第一人民医院儿童生长发育管理中心（云南昆明 650011）
人生长激素（human growth hormone，hGH）是由垂体前叶嗜酸性细胞分泌的一种单一肽链的蛋白质激素，直接或间接通过胰岛素样生长因子（insulinlike growth factor，IGF）对生长和代谢发挥作用。人体内的IGF 分为IGF-1 和IGF-2，IGF-1 广泛分布在多个组织中，其中肝脏是IGF-1 的主要合成场所。GH 的合成和分泌受下丘脑生长激素释放激素（growth hormone releaseing hormone，GHRH）和生长抑素(somatostatin，SS)的双重控制[1]。GH缺乏或过量会对人体产生疾病，比如矮小症、巨人症、肢端肥大症等。其中矮小症的发病机制较复杂，包括GH缺乏或分泌不足、体质性青年发育期延迟、宫内生长迟缓、骨骼发育障碍等，其中由GH缺乏所致的矮小症称为生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）[2]。肠道微生物组的研究，扩大了宿主-微生物相互作用的范围，包括对宿主生理过程的影响，其中包括生长、内分泌、免疫调节和代谢等。目前研究发现，肠道微生物组对生长的影响可能是通过GHIGF-1轴介导的，指出了GH与肠道菌群之间潜在的相关性。
人类肠道存在大量的微生物，称为肠道菌群，其主要由细菌、病毒、真菌等构成。机体正常状态下，肠道菌群与宿主之间处于动态平衡状态，肠道菌群紊乱会导致多种疾病的发生[3]。
Zhang等[4]为评估短小芽孢杆菌对断奶小鼠脾脏和微生物群落的生长性能、器官发育、血液成分、生长和免疫基因表达的影响，对实验组小鼠在喂食短小芽孢杆菌后与未喂食短小芽孢杆菌的对照组相比，结果显示实验组的生长激素释放肽（ghrelin）和IGF-1 的表达明显升高。Yang 等[5]通过对断奶前和断奶后的仔猪补充路氏乳杆菌和唾液乳杆菌的复合菌株，结果发现补充复合细菌后血浆中抗氧化剂和免疫分子的数量增加，皮质醇和内毒素的水平降低，同时GH和IGF-1水平亦有所改善。Cheng等[6]对初生仔猪出生后口服母仔猪粪便微生物对生长性能的影响、肠道通透性、肠道黏膜免疫系统发育的影响的研究中，在粪便微生物群移植后,乳猪的生长增加，在14天和21天后，粪便微生物群移植增加了乳酸杆菌、费氏杆菌、短链脂肪酸（short -chain fatty acids，SCFAs）总量以及生长参数（包括总体重、血浆GH和IGF-1 水平）。Humam 等[7]对热应激条件下的肉仔鸡进行研究，发现施用植物乳杆菌后可导致肉仔鸡体重显著增加、肠道绒毛高度提高以及肝脏中的生长激素受体（growth hormone receptor，GHR）和IGF-1 的RNA 表达水平显著提高。同样，断奶后羔羊补充植物乳杆菌，可改善羔羊的生长性能、养分摄入、养分消化率以及肝脏的IGF-1表达[8]。这些实验研究都表明，肠道菌群可能是通过改变IGF-1 的水平来影响宿主的生长。
其一可能为肠道微生物组通过其代谢物在生长素促分泌素肽受体（growth hormone secretagogue receptor，GHSR）水平上影响生长素释放肽能系统的信号转导[9-10]。其二可能为微生物模拟物。
2.1 肠道微生物组通过GHSR-1a 影响ghrelin 介导的信号转导
肠内分泌细胞分散在整个胃肠道的上皮细胞中，负责调节食欲、消化、肠道吸收和运动，并且能分泌多达20 种特定的胃肠肽[11]。Ghrelin 主要是在胃中的Ⅹ/A 样泌酸腺细胞产生，也可由小肠的内分泌细胞产生[12]。Ghrelin 是GHSR 的内源性配体，能够显著刺激GH 的释放[13]。有研究发现ghrelin 与梭状芽孢杆菌、瘤胃球菌之间呈正相关[14-15]，而拟杆菌门/厚壁菌门比值增加、粪杆菌、普雷沃菌科和ghrelin 水平之间存在负相关[16-17]。Mahana 等[18]研究发现，在接受亚治疗抗生素治疗的高脂饮食小鼠中，血清 ghrelin 浓度显著低于采用相同饮食的对照小鼠，这表明抗生素对微生物的干扰会对GHRH信号转导产生影响，这突出了微生物群潜在介导的ghrelin调节。Torres-Fuentes等[9]的研究表明，人类胃肠道常见的特定细菌菌株（主要为双歧杆菌和乳酸杆菌菌株）能够减弱GHRH信号转导。这表明特定细菌菌株能够通过直接修饰ghrelin介导的GHSR-1 a 激活来影响ghrelin 受体的复杂信号级联的能力。
2.2 微生物群通过其代谢产物对ghrelin 信号转导产生影响
Torres-Fuentes 等[9]研究发现，产生SFCAs 的肠道微生物可能通过ghrelin 特异性受体GHSR-1 a的直接拮抗或变构调节间接影响ghrelin 信号转导。Ghrelin 信号转导也可能受到革兰阴性菌衍生的代谢产物脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)的影响，有研究表明，LPS 给药可改变ghrelin 的循环水平[19]。肠道微生物能够刺激宿主细胞产生活性氧（reactive oxygen species，ROS）的甲酰化肽[20]。Ghrelin可能具有抗炎特性，ghrelin 细胞中抗氧化途径的激活会降低细胞内ROS，从而增加 ghrelin的分泌[21]。因此，肠道微生物产生的ROS 有可能调节分泌ghrelin 的浓度。肠道微生物组的另一种代谢产物为硫化氢,已有报道硫化氢在ghrelin 分泌中的作用，硫化氢在体外抑制大鼠胃细胞中的 ghrelin分泌，并且施用同样的药物小鼠中的硫化氢供体分子化合物表现出餐后ghrelin 分泌延迟[22]。提示肠道菌群可能通过其产生的硫化氢调节ghrelin水平。结肠的微生物菌群如厚壁菌可产生特定的氨基酸，比如谷氨酸、赖氨酸、色氨酸和亮氨酸[23]。有报道显示，特定的氨基酸会增加血浆ghrelin 水平，比如L-赖氨酸，以及L-半胱氨酸降低ghrelin血浆水平[24-25]。上述为目前研究发现的微生物代谢物与ghrelin信号系统直接或间接的潜在关系，但是肠道微生物群可能产生尚未被发现的代谢物，需要进一步研究。
2.3 微生物模拟物
微生物模拟物可能是微生物对GH-IGF-1 影响的另一种机制。Altindis 等[26]在人肠道病毒中发现了病毒胰岛素/IGF-1 样肽，它与哺乳动物IGF-1 和胰岛素之间的一级序列存在高度相似性，并且可以与人IGF-1受体（亲和力高于人胰岛素）和胰岛素受体结合并刺激经典的受体后信号通路。总之，这些研究揭示了病毒和细菌发病的新机制，其中微生物可以直接靶向或模仿宿主内分泌系统，但这机制需要进一步研究和探讨。
GH是由垂体前叶嗜酸性细胞分泌的肽类物质，其分泌主要受GHRH、ghrelin 的正向调节，而受SS的负向调节[27]。人体内的IGF-1广泛分布在多个组织中，其中肝脏是IGF-1的主要合成场所。GH 可直接或间接通过胰岛素样生长因子IGF-1对生长和代谢发挥作用[28]。
目前关于GH对肠道菌群影响的研究仍然较少，有研究发现，GH 可以影响肠道菌群的组成。Jensen等[29]对GH 基因破坏（GH-/-）小鼠（GH 缺乏的模型）和牛GH转基因（bGH）小鼠（GH过度作用的模型）进行研究，与对照组相比，发现bGH 的小鼠的变形杆菌、弯曲杆菌和放线菌门的丰度明显增加，而GH-/-小鼠这些门的趋势却明显降低。这表明GH缺乏或过量会影响小鼠的微生物组成，并且GH 可能在某些特定的微生物群的生长中起作用。此外，Jensen等[30]最近改进了实验设计，通过研究追踪过量 GH 作用对牛GH (bGH) 转基因的肠道微生物谱的纵向变化，与同窝对照组（分别为3、6 和12 个月龄)相比，bGH 小鼠在微生物丰度、丰富度和均匀度方面表现出年龄依赖性变化，某些细菌（如乳杆菌、毛螺菌科、双歧杆菌）、预测性代谢途径（如SCFA、维生素B12、叶酸）和 SCFA 水平在3 个时间点持续改变，这表明，过量的GH会以一种年龄依赖性的方式改变肠道微生物组，并具有明显的纵向微生物和预测的代谢途径特征。最近有研究显示GH 分泌垂体腺瘤患者的肠道微生物群的多样性减少，并提出肠杆菌属可能与GH分泌垂体腺瘤中的GH/IGF-1轴密切相关[31]。肢端肥大症是一种由于GH 分泌过多的疾病，近来研究发现，肢端肥大症患者的肠道菌群谱与对照组相比，细菌多样性显著降低，拟杆菌门占主导地位，厚壁菌门/拟杆菌门的比例发生显著变化[32]。上述研究均显示肢端肥大症个体和健康对照个体之间的β多样性存在显著差异，并且肢端肥大症患者的厚壁菌门/拟杆菌门比值（F/B）发生变化，这一发现与Jesen[30]在观察3 个月大的bGH 组中结果相符。由此推测GH 与肠道菌群可能有一定的相关性。
综上所述,越来越多的证据表明GH-IGF-1轴与肠道菌群之间存在相关性，但具体的作用机制尚不清楚，需进一步研究与探索。GH 的缺乏、分泌不足可导致GHD，是儿科常见疾病，其在发展中国家有较高的发病率[33]。GHD 不仅影响儿童的躯体发育，还会对儿童心理健康产生负面影响。因此，早发现、早治疗对改善儿童身心健康意义深远。目前关于GHD的治疗，主要应用重组人生长激素(recombinant human growth hormone,rhGH)治疗，早期开始使用rhGH效果较好。但目前报道rhGH治疗存在一些不良反应及潜在风险，如引起甲状腺功能低下、增加糖尿病、癌症以及心脑血管疾病的发病风险[34-36]。此外rhGH治疗周期长，且价格昂贵，对患儿家庭造成严重的经济负担，因此rhGH 治疗时间的选择非常重要。结合目前的研究，GH-IGF-1轴与肠道菌群之间可能存在相关性。因此，研究GH-IGF-1轴与肠道菌群如何相互影响非常有价值。对GHD 患儿应用rhGH 治疗前后，对其肠道微生物进行鉴定，将来有可能通过改变肠道菌群而影响GHD的发病，并且肠道菌群将可能成为治疗GHD患儿的一种治疗潜力。相信在未来继续深入对GH-IGF-1 轴与肠道菌群相互关系的研究，将为GHD患儿诊治提供新的思路和方法，促进GHD患儿的健康。
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