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蒋梅香，毛群芳，陈双华，邱艳明，唐 婷
(湖南中医药高等专科学校药学系，湖南 株洲 412012)
异烟肼对结核杆菌有强大的抑制和杀灭作用，是WHO推荐儿童结核病治疗的一线药物，推荐儿童使用剂量范围为7～15mg/kg，最大剂量300mg/d[1]，但是国内缺乏适合儿童服用的易控制剂量、易吞咽的剂型[2]，如异烟肼糖浆剂。由于异烟肼结构中含有酰肼基，受光、热、pH等影响易分解，所以根据预试验结果，本实验以单糖浆为矫味剂，山梨醇为稳定剂[3]，苯甲酸钠为防腐剂，邻苯二甲酸氢钾-氢氧化钠为缓冲盐，以85%(g/mL)单糖浆和异烟肼水溶液采用混合法制备异烟肼糖浆剂1(pH值7.04)和2(pH值5.47)，然后采用强化试验(高温、强光)和室温[4]、2～8℃[5]试验对异烟肼糖浆剂1、2的稳定性进行考察，探讨各因素对异烟肼糖浆剂稳定性的影响。
1.1 仪器
Mettler AE240型万分之一分析天平(梅特勒，瑞士)；
雷磁PHS-3E型pH计(上海仪电科学仪器股份有限公司)；
岛津LC-20AT型高效液相色谱仪(Shimadzu，日本)；
附温比重瓶(上海市崇明建设玻璃仪器厂有限公司，25mL)。
1.2 试药
异烟肼标准品(河南省万佳首化生物科技有限公司，批号ED00936，HPLC≧99%)；
异烟肼原料药(武汉拉那白医药化工有限公司，批号190712)；
山梨醇(广西南宁化学制药有限责任公司)；
苯甲酸钠(湖南尔康制药股份有限公司)；
蔗糖(湖南尔康制药股份有限公司)；
邻苯二甲酸氢钾(上海豪申化学试剂有限公司)；
氢氧化钠(天津市恒兴化学试剂制造有限公司)；
甲醇为色谱纯；
水为去离子水。
2.1 异烟肼糖浆剂的制备
按照预试验结果取异烟肼10g加水100mL溶解，再加山梨醇60g、苯甲酸钠2g、85%(g/mL)单糖浆706mL(pH值=7.66)，搅拌均匀，最后加水至1000mL，得淡黄色的澄清透明的60%(g/mL)异烟肼糖浆剂1(规格：10mg/mL)。异烟肼糖浆剂1用雷磁PHS-3E型pH计测得pH值为7.04，用附温比重瓶测得25℃时相对密度为1.231。
另取异烟肼10g加水100mL溶解，再加山梨醇60g、苯甲酸钠2g、85%(g/mL)单糖浆706mL，搅拌均匀，加邻苯二甲酸氢钾-氢氧化钠缓冲盐溶液(pH值=5.0)100mL，最后加水至1000mL，得淡黄色的澄清透明的60%(g/mL)异烟肼糖浆剂2(规格：10mg/mL)。异烟肼糖浆剂2用pH计测得pH值为5.47，用附温比重瓶测得25℃时相对密度为1.250。
2.2 糖浆剂中异烟肼含量的测定
取0.104mg/mL异烟肼对照品水溶液进行HPLC分析，采用DiamonsilC18(2)色谱柱(4.6mm×250mm，5.0μm)，柱温30℃，进样量10μL，流动相：甲醇-水(55:45)[5]，流速1.0mL/min等度洗脱10min；
DAD检测器全波长扫描，显示在262nm处有最大吸收波长。
配制0.0209、0.0417、0.0626、0.0835、0.1044、0.1565、0.2087mg/mL的7个不同浓度异烟肼对照品溶液进行HPLC分析(进样量10μl)，以异烟肼进样质量(μg)为横坐标X，峰面积为纵坐标Y、进行线性回归，得回归方程为Y=1807292X-166107，R2=0.9994，结果表明异烟肼在0.209～2.087μg区间内线性关系良好。
2.3 高温对异烟肼糖浆剂的影响
分别取异烟肼糖浆剂1、2各100mL分装于2个棕色药瓶中，置于40℃的环境中，于第0、5、10天分别取样进高效液相测定含量，同时观察其颜色变化。如果在40℃时含量没有出现明显变化，则在60℃的环境中按照上述方法进行实验。
2.4
强光对异烟肼糖浆剂的影响分别取异烟肼糖浆剂1、2各100mL装于2个白色药瓶中，室温25℃，置于光照强度为(4500±500)Lx的环境中，于第0、5、10天分别取样进高效液相测定含量，同时观察其颜色变化。
2.5
pH值对异烟肼糖浆剂的影响由于异烟肼结构中含有酰肼基，在中性或碱性溶液中易分解，光、热、氧等加速其分解。预试验显示异烟肼水溶液在pH值4.5-5.5间较稳定，所以本次稳定性研究时制备了2个pH值不同的异烟肼糖浆剂，即异烟肼糖浆剂1(pH值7.04)和2(pH值5.47)平行进行高温和强光试验，考察pH值对异烟肼糖浆剂的影响。
2.6
室温和2-8℃对异烟肼糖浆剂的影响根据pH值对异烟肼糖浆剂的稳定性试验结果，选择较稳定的异烟肼糖浆剂再进一步考察保存温度(室温和2-8℃)对异烟肼糖浆剂的影响。
3.1 高温对异烟肼糖浆剂的影响见表1、图1。
图1 高温对异烟肼糖浆剂含量的影响
表1 高温、强光试验结果
在温度为40℃的条件下，异烟肼糖浆剂1、2的颜色均略有加深，异烟肼糖浆剂1(pH值=7.04)的含量在第5天与第0天相比较下降了7.65%，第10天与第0天相比较下降了13.25%；
异烟肼糖浆剂2(pH值=5.47)的含量在第5天与第0天相比较下降了4.49%，第10天与第0天相比较下降了8.58%；
这说明高温会使异烟肼分解加速，大大降低异烟肼糖浆剂1、2中异烟肼的含量，所以异烟肼糖浆剂应避免高温保存。
3.2 强光对异烟肼糖浆剂的影响见表1、图2
图2 强光对异烟肼糖浆剂含量的影响
在上述强光的照射下，异烟肼糖浆剂1、2的颜色均略有加深，异烟肼糖浆剂1(pH值=7.04)的含量在第5天与第0天相比较下降了6.66%，第10天与第0天相比较下降了10.58%；
异烟肼糖浆剂2(pH值=5.47)的含量在第5天与第0天相比较下降了3.62%，第10天与第0天相比较下降了6.49%；
这说明强光也会使异烟肼分解加速，大大降低了异烟肼糖浆剂1、2中异烟肼的含量，故应将异烟肼糖浆剂保存在避光的环境中。
3.3 pH值对异烟肼糖浆剂的影响见表1、图1、图2
在上述高温和强光条件下，异烟肼糖浆剂1、2的颜色均略有加深，但异烟肼糖浆剂2(pH值=5.47)的含量无论是第5天、还是第10天下降的速度都比异烟肼糖浆剂1(pH值=7.04)含量下降的速度慢。如高温40℃时，异烟肼糖浆剂1第10天含量下降13.25%；
而异烟肼糖浆剂2第10天含量下降8.58%；
强光照射时，异烟肼糖浆剂1第10天含量下降10.58%；
而异烟肼糖浆剂2第10天含量下降6.49%。这说明在pH值=5.47时，异烟肼糖浆剂比在pH值=7.04时更稳定。故应在制备异烟肼糖浆剂时将pH值调至5.47较好。
3.4 室温和2～8℃保存对异烟肼糖浆剂的影响表2、图3
图3 室温和2～8℃保存对异烟肼糖浆剂的影响
表2 室温和2～8℃实验结果
异烟肼糖浆剂2(pH值=5.47)在室温保存的含量在第5天与第0天相比较下降了3.35%，第10天与第0天相比较下降了5.63%；
异烟肼糖浆剂2在2～8℃保存的含量在第5天、第10天与第0天相比较几乎无变化；
说明异烟肼糖浆剂2(pH值=5.47)在2～8℃保存更稳定。
本文对异烟肼糖浆剂的稳定性进行了考察，结果显示高温时，异烟肼糖浆剂1和2的含量在第10天时出现13.25%和8.58%的大幅下降，这是因为异烟肼结构中含酰肼基不稳定，也说明高温会使异烟肼分解加速，所以异烟肼糖浆剂应避免高温贮存。在强光照射下，异烟肼糖浆剂1和2的含量在第10天时出现10.58%和6.49%的下降，下降幅度虽比高温条件略低，但含量下降仍然较多，说明强光也会影响异烟肼的稳定性，所以异烟肼糖浆剂应密封、避光贮存。在上述高温和强光条件下，异烟肼糖浆剂2(pH值=5.47)的含量下降速度均比异烟肼糖浆剂1(pH值=7.04)慢，说明将异烟肼糖浆剂的pH值调至5.47可使其更稳定，所以异烟肼糖浆剂在制备时应调节pH值至稳定pH。进行第二步实验，在室温条件下，异烟肼糖浆剂2中异烟肼含量在第10天出现5.63%的下降；
2～8℃条件下，异烟肼糖浆剂2中异烟肼的含量在第5天、第10天与第0天相比较几乎无变化。综合以上实验结果，异烟肼糖浆剂应调节pH值至稳定pH，密封避光、冷处(2～8℃)贮存。
