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王玉，张永康，陈健飞
广东省第二人民医院新生儿科，广东 广州 510310
随着围生医学以及新生儿危重症治疗技术的不断发展、进步，早产儿的成活率也有了较大的提高。支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)常常发生于早产儿，尤其是极低出生体质量和接受机械通气治疗的早产儿，其发生率约占早产儿疾病的10%[1]。BPD不仅威胁着早产儿的生命安全，同时还是远期反复呼吸道感染等疾病发生的重要诱因，并且还造成了生长发育落后以及神经系统后遗症等严重问题，进而给早产儿的家庭带来较大的负担[2-3]。BPD发生机制复杂，既往认为本病常常继发于新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)的基础之上，涉及解剖因素(如肺脏发育尚不成熟)、感染、有创机械通气以及高浓度氧等[4]，目前临床上也缺乏特效的治疗方法，预后不佳。本研究主要分析早产儿发生BPD的危险因素及预后情况，现将结果报道如下：
1.1 一般资料选取2018年8月至2021年6月期间广东省第二人民医院新生儿科收治的128例合并BPD的早产儿作为观察组，其中男性70例，女性58例。选择同期性别相当的未合并BPD的128例早产儿作为对照组，其中男性65例，女性63例。纳入标准：(1)早产儿胎龄在32周及以下；
(2)观察组早产儿符合BPD的相关诊断标准。排除标准：(1)早产儿胎龄≥32周者；
(2)合并严重先天性心脏病以及先天性肺发育不全、染色体异常等其他疾患的早产儿。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有早产儿父母均对本研究知情并签署知情同意书。
1.2 BPD诊断标准[5]采用Rosemary标准，出生胎龄＜32周的早产儿在纠正胎龄(PMA)36周时仍依赖不同程度的吸入氧浓度(FiO2)和呼吸支持手段≥3 d，并且有影像学资料证实存在肺间质病变，即可诊断为BPD。
1.3 研究方法(1)临床资料收集：收集早产儿及早产儿母亲的临床资料，包括母亲年龄、妊娠期是否合并先兆子痫以及早产儿胎龄、出生体质量及1 min Apgar、是否合并宫内窘迫和宫内感染、是否合并新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)、机械通气情况、是否使用肺表面活性物质(PS)、吸氧时间、出生后第1天血红蛋白水平等，将相关资料进行汇总并建立数据库，然后进一步行统计分析。其中先兆子痫指孕妇妊娠20周出现蛋白尿和高血压；
宫内窘迫指胎心率异常、羊水胎粪污染、胎动异常和酸中毒等；
宫内感染指胎膜组织的病理切片＞5个中性粒细胞浸润/每高倍镜视野；
NRDS指出生后不久出现进行性呼吸困难，早期肺部胸片两肺野透亮度下降，呈毛玻璃样改变，严重者呈现“白肺”，可见支气管充气征。(2)分析早产儿发生BPD的危险因素。(3)记录两组新生儿的预后情况，包括住院期间死亡情况，以及随访1年时的死亡情况。
1.4 统计学方法应用SPSS20.0统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间均数比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，应用多因素Logistic回归分析早产儿发生BPD的危险因素。均以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 两组新生儿的临床资料比较两组新生儿在母亲年龄、新生儿性别方面比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；
观察组新生儿的母亲先兆子痫、1 min Apgar＜7分、宫内窘迫、宫内感染、NRDS、机械通气≥7 d、使用PS的比例，吸氧时间明显高(长)于对照组，胎龄及出生体质量、血红蛋白明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表1。
表1 两组新生儿的临床资料比较[±s，例(%)]Table 1 Comparison of clinical data of two groups of newborns[±s,n(%)]
表1 两组新生儿的临床资料比较[±s，例(%)]Table 1 Comparison of clinical data of two groups of newborns[±s,n(%)]
因素母亲年龄(岁)先兆子痫性别男性女性胎龄(周)出生体质量(kg)1 min Apgar(分)≥7＜7血红蛋白(g/L)宫内窘迫宫内感染NRDS机械通气≥7 d使用碳青霉烯类抗生素使用PS吸氧时间(d)观察组(n=128)30.54±5.12 35(27.34)70(54.69)58(45.31)30.34±1.01 1.61±0.54 39(30.47)89(69.53)141.02±29.22 26(20.31)38(29.69)94(73.44)78(60.94)43(33.59)128(100.00)40.14±12.20对照组(n=128)29.83±4.32 12(9.38)65(50.78)63(49.22)31.12±0.82 1.98±0.61 115(89.84)13(10.16)148.63±3.28 8(6.25)19(14.84)21(16.41)17(13.28)19(14.83)119(92.97)27.95±6.29 t/χ2值1.199 13.786 0.392 6.783 5.138 41.314 2.928 10.989 8.147 47.134 32.182 12.259 9.328 10.048 P值0.232 0.001 0.531 0.001 0.001 0.001 0.004 0.001 0.004 0.001 0.001 0.001 0.002 0.001
2.2 早产儿发生BPD的危险因素将上述单因素分析差异有统计学意义的因素进一步行多因素Logistic回归分析，结果显示，先兆子痫、胎龄、使用碳青霉烯类抗生素、机械通气时间为早产儿发生BPD的独立危险因素(P＜0.05)，见表2。
表2 早产儿发生BPD危险因素的多因素Logistic回归分析结果Table 2 Multivariate logistic regression analysis of BPD factors in prematureinfants
2.3 观察组早产儿的预后情况观察组早产儿住院期间死亡6例，病死率为4.69%(6/128)，出院后随访1年，死亡5例，病死率为4.10%(5/122)，BPD早产儿1年总的病死率为8.59%(11/128)。
支气管肺发育不良是早产儿最常见的呼吸系统疾病之一，具有较高的发病率及病死率[6]。早产儿由于其肺解剖结构尚未发育完成和肺功能不成熟，容易被氧和压力等诸多因素所损伤，进而影响了肺泡发育的进程，以肺泡发育不良及肺泡数目的降低为主要表现[7-8]。BPD的发病机制目前尚未完全阐明，最早被认为是继发于NRDS的因机械通气和高浓度氧气所导致的一种肺损伤性疾病。随着对BPD发病机制研究的深入，目前认为其发生与多种因素关系密切，资料显示在遗传易感性的基础上，宫内及出生后各种损伤因素对尚未发育成熟肺再次造成打击，触发了炎症因子的释放，进而导致肺损伤及损伤后不同程度的异常修复[9-10]。BPD目前尚无特效的治疗方法，早产儿的呼吸系统受损最为显著且神经系统也会受到不同程度的影响，严重时可以引起早产儿的死亡[11]。目前BPD诊断为2000年美国国家儿童和人类发展研究所(NICHD)发表任何氧依赖[吸入氧浓度(FiO2)＞21%]＞28 d的新生儿均可诊断为BPD[12]，但其诊断与分型过于简单，对于BPD早产儿远期结局预测缺乏特异性。本文应用Rosemary标准、PMA 36周作为诊断及分类的节点，适合统筹研究。本研究中BPD早产儿住院期间的病死率为4.69%，一年总的病死率为8.59%，进一步说明了BPD早产儿的预后较差，因此总结BPD早产儿的临床特征及危险因素，进而针对性地进行预防具有重要的临床意义。
本研究对比了发生BPD与未发生BPD早产儿的临床资料，结果发现观察组与对照组比较，母亲年龄、新生儿性别差异无统计学意义(P＞0.05)；
观察组母亲先兆子痫、胎龄及出生体质量、血红蛋白、1 min Apgar＜7分、宫内窘迫、宫内感染、NRDS、机械通气≥7 d、使用PS和碳青霉烯类抗生素的比例、吸氧时间明显高于对照组，血红蛋白明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。进一步进行了多因素Logistic回归分析，结果显示先兆子痫、胎龄、使用碳青霉烯类抗生素、机械通气时间为早产儿发生BPD的独立危险因素(P＜0.05)。首先，先兆子痫是妊娠期常见并发症，患者常常出现明显的血管病变，此时往往导致胎儿的宫内生长受限[13-14]；
另一方面，气道的发育往往平行于血管的发育，肺血管生成受到抑制则气道发育也受到阻碍。Rocha等[15]进行的研究也发现，合并先兆子痫母亲组新生儿发生BPD的风险明显高于未合并先兆子痫组，并且这一差异在调整胎龄后依然存在。其次，胎龄是导致早产儿发生BPD的重要原因。既往认为早产(胎龄)是BPD发生的基础，胎龄越小则机体肺、气道等结构发育越不成熟，肺表面活性物质缺乏也更厉害，此时的肺组织也更容易受到机械通气、氧化应激反应损伤[16-17]。李俊峰等[18]研究指出，BPD的发生率随着早产儿胎龄的增加而不断降低。第三，机械通气时间长可引起BPD的发生风险增加。早产儿由于肺发育不成熟，机械通气不仅可调节吸入氧浓度，还可以保证给予一定的气道压使萎陷的肺泡得以开放，改善通气血流比和氧合状态。但是机械通气产生的气道压力有传导性与累积性的特点，不利于早产儿的静脉回流和心输出量的维持[19-20]；
同时，气管插管建立人工气道可强烈地刺激早产儿的呼吸道；
此外，机械通气的实施还可以加重肺部的炎症反应及导致促炎性因子的释放，进而使肺损伤加重。研究也证实，缩短机械通气时间是减少BPD发生的重要手段[21]。最后，本研究显示使用碳青霉烯类抗生素增加了BPD的发生率，该药是最重要的广谱抗生素，但是不恰当的应用也会增加微生物耐药，使得晚发性感染的发生率升高。
综上所述，早产儿支气管肺发育不良的预后不佳，其发生与先兆子痫、胎龄、使用碳青霉烯类抗生素、机械通气时间等多种危险因素密切相关，临床上应根据BPD的危险因素进行针对性的防治，以降低BPD的发生率。但本文影像学中未对入选标准中BPD进行分度，且收集病例过少，在下一步研究中将扩大样本量以提高实验结果的准确性。
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